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Mitochondries et lésions des axones

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Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Mer 30 Mar 2011 - 12:19


Un excellent journal, vraiment excellent. Je n'ai pas lu l'article en entier. Encore une fois : les auteurs voient se former la lésion avant que n'arrivent les cellules immunitaires.

Nat Med. 27 mars 2011. [Epub ahead of print]

Une forme réversible de lésions des axones dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale et la sclérose en plaques.

Nikic I, Merkler D, C Sorbara, M Brinkoetter, M Kreutzfeldt, FM BAREYRE, Brück W, évêque Kerschensteiner D T Misgeld,, M.

Recherches pour le développement Unité de Thérapie de l'Institut de neuro-immunologie clinique, München Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Allemagne.

Résumé

Dans la sclérose en plaques, une maladie inflammatoire fréquente du système nerveux central, les lésions de l’axone à médiation immunitaire sont responsable de déficits neurologiques permanents. Le mode d’initiation de la lésion de l’axone n'est pas connue. Ici, nous utilisons l'imagerie in vivo afin d'identifier une variante non décrite de lésion de l’axone dans un modèle murin de la sclérose en plaques. Ce processus, appelé la «dégénérescence axonale focale » (FAD), est caractérisé par des stades successifs, qui commencent par des renflements localisés et vont jusqu’à la fragmentation de l'axone. Notamment, la plupart des axones « renflés » demeurent inchangés pendant plusieurs jours, et certains guérissent spontanément. Les premières étapes de la FAD peuvent être observées dans les gaines de myéline intacte des axones. Ainsi, contrairement à la vision classique, la démyélinisation - une caractéristique de la sclérose en plaques - n'est pas une condition préalable pour les lésions des axone. Au lieu de cela, une pathologie mitochondriale locale intra-axonale est le premier signe de dommages ultrastructuraux, et elle précède les modifications de morphologie des axones. L'imagerie moléculaire et les expériences pharmacologiques montrent que des espèces réactives d'oxygène et d'azote (ROS et RNS) dérivées des macrophages peuvent déclencher une pathologie mitochondriale et initier la FAD. En effet, la neutralisation des ROS et RNS permet de sauver les axones qui sont déjà entrés dans le processus dégénératif. Enfin, les changements axonaux compatibles avec la FAD peuvent être détectés lors de la phase aiguë de formation des lésions de sclérose en plaques chez l'homme. En résumé, nos données suggèrent que les lésions inflammatoires de l’axone pourraient être spontanément réversibles et donc une cible potentielle pour la thérapie.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21441916


Dernière édition par MPascale le Mer 30 Mar 2011 - 18:44, édité 3 fois
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RnRrider

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  RnRrider le Mer 30 Mar 2011 - 14:31

Bon article mais c'est encore une étude sur le modèle animal, il serait temps que les neurologues spécialistes de la SEP prennent en compte que le mécanisme auto immun n'est pas initial mais bien secondaire aux lésions...

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671369

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Mer 30 Mar 2011 - 14:35

MPascale a écrit:
Enfin, les changements axonaux compatibles avec la FAD peuvent être détectés lors de la phase aiguë de formation des lésions de sclérose en plaques chez l'homme. En résumé, nos données suggèrent que les lésions inflammatoires de l’axone pourraient être spontanément réversibles et donc une cible potentielle pour la thérapie.

Y'a un p'tit peu d'humain (homme + femme ?) qd mm
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RnRrider

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  RnRrider le Mer 30 Mar 2011 - 15:16

MPascale a écrit:
Y'a un p'tit peu d'humain (homme + femme ?) qd mm

Oups, j'ai lu trop vite et j'ai zappé la fin...
Sinon j'ai retrouvé une partie d'un speech du Pr Clanet, neurologue, qui date de 2009 ou il évoque le sujet :


Nous traitons nos patients parce que nous pensons que la réponse immunitaire est l'élément prépondérant et que si nous traitons cette anomalie, cette maladie auto immune, nous pourrons régler le problème, mais il y a un vrai débat à l'heure actuelle qui agite les milieux neuropathologiques qui est celui de savoir si le mécanisme auto immun est primitif ou s'il est éventuellement secondaire à quelque chose, et il y a un certain nombre d'études dans lesquelles en particulier Prinéas a démontré qu'il y avait probablement avant que l'inflammation et les lymphocytes soient présents dans les lésions une phase qui est appelée pré-phagocytaire pour les uns, pré-active pour les autres, qui serait une phase pendant laquelle il y aurait des facteurs, on verrait disparaitre la myéline et les oligodendrocytes, que les oligodendrocytes souffriraient et que c'est une réaction vis à vis de ça, donc un mécanisme primitif peut être un peu différent, et donc je crois que c'est très important, que ce débat n'est pas clos...
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izuba

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  izuba le Mer 30 Mar 2011 - 15:49

WAOUHHH là c'est tout simplement énorme. J'espère que tout va aller très vite!!!
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izuba

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  izuba le Mer 30 Mar 2011 - 17:01

Est-ce en lien avec ce qui suit?

Trophos and the MitoTarget Consortium demonstrate potential of modulating mitochondrial dysfunction in the treatment of neurodegenerative diseases

Presentations at the Society for Neuroscience congress also focus on underlying mechanisms of neuronal cell metabolism and death

Marseille, France, November 18, 2010 -Trophos SA, a clinical stage pharmaceutical company developing innovative therapeutics from discovery to clinical validation for indications with underserved needs in neurology and cardiology, announces today that Trophos and partners in the European Union funded MitoTarget consortium presented four posters at the Society for Neuroscience (SfN) Meeting, 13th – 17th November, in San Diego, USA. The data presented demonstrate the potential for treating a range of neurodegenerative diseases including Alzheimer’s Disease and Huntington’s Disease by targeting mitochondrial dysfunction and also focused on mechanisms involved in neuronal metabolism and death.

“We are very pleased to present with our partners this important work, conducted in collaboration with a distinguished international scientific consortium,” said Rebecca Pruss, CSO at Trophos. “Mitochondrial dysfunction is increasingly recognized as a key target in developing effective treatments for neurodegenerative diseases. These first data coming from the various MitoTarget research program are very encouraging and will be complemented by a range of ongoing and planned studies during the remainder of the MitoTarget project. At the same time a key part of the MitoTarget project, the pivotal clinical study of Trophos’ mitochondrial pore modulator, olesoxime, in over 500 patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis, is proceeding on track, with results expected in the fourth quarter of next year.”

The four presentations at the SfN were:

Changed mitochondrial membrane properties in neurodegenerative diseases -A pharmacological target for Olesoxime, Eckmann et al. This focused on changes in mitochondrial membrane fluidity in aging and in models of neurodegeneration (Alzheimer’s disease and Huntington’s disease), which can influence mitochondrial fusion, fission and function, and that olesoxime reverses modifications in membrane fluidity and morphology in cells with Huntington’s Disease mutations or induced mitochondrial dysfunction
Mitochondrial morphology -A sensitive marker for mitochondria targeting drugs, Eckert et al. This describes how mitochondrial morphology perturbances can be a sensitive measure of stress-induced mitochondrial dysfunction and proposes that protection of the mitochondrial morphology represents an important strategy to investigate new drugs for the treatment of Alzheimer’s Disease
Calreticulin: A link between ER stress and death in SOD1-associated ALS motoneurons, Bernard et al. This describes fundamental research on possible mechanisms underlying motor neuron cell death in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
Primary cortical and striatal neurons use substrates other than glucose for energy production, Gouarné et al. This focuses on the ability of neurons to use glialsupplied substrates other than glucose to support oxidative phosphorylation, which is important when evaluating metabolic processes in neurodegeneration.
MitoTarget is a three year collaborative project started in February 2009 for which the European Commission has awarded a three year grant of nearly EUR 6 million. MitoTarget is being carried out by an international consortium of 17 partners comprising of leading Western European treatment and research centres, led by Trophos. MitoTarget forms part of the Seventh Framework Programme of the European Community for Research, Technological Development and Demonstration Activities and has two main goals: to investigate the efficacy and safety of Trophos compound olesoxime (TRO19622) in a pivotal clinical study in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) patients (see releases of May 9 2009 and March 17 2010) and to develop the understanding of mitochondrial dysfunction and therapeutic potential of a novel proprietary class of molecules in neurological diseases.

Parce que Trophos avance:


Sclérose en plaques: Trophos et ses partenaires du projet MS-Repair présentent des données prometteuses
Publié le Jeudi 25 novembre 2010
La société pharmaceutique marseillaise Trophos a annoncé hier avoir effectué, en collaboration avec ses partenaires du consortium MS-Repair, une présentation orale lors du récent congrès de la Société américaine des Neurosciences (SfN). Les données démontrent que l’olesoxime, molécule phare de Trophos, est un candidat prometteur pour la réparation neuro-axonale et la remyélinisation dans les maladies de la substance blanche, notamment la sclérose en plaques. Le projet MS-Repair est soutenu par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR).
« La progression de la maladie dans la SEP semble être due à une neurodégénérescence chronique et progressive tandis que les poussées sont le reflet de l’inflammation focale aiguë du système nerveux central. Aussi, malgré des avancées récentes dans le traitement des poussées, les stratégies thérapeutiques qui favorisent la remyélinisation et permettent une neuroprotection sont maintenant des besoins clés dans le traitement de la SEP, » déclare Rebecca Pruss, Directrice scientifique de Trophos. « Nous sommes très heureux de présenter avec nos partenaires académiques cet important travail qui démontre le potentiel de l’olesoxime comme une nouvelle approche thérapeutique de la SEP. Cette nouvelle approche permet la protection neuronale et la remyélinisation, visant ainsi la progression à long terme et l’handicap associés à cette maladie. »
La présentation des résultats portait sur :
« Nouvelles molécules pour favoriser la réparation des axones et la remyélinisation dans la sclérose en plaques, Bordet et al. » Ces travaux montrent que l’olesoxime favorise de manière dose-dépendante la maturation des oligodendrocytes et la myélinisation dans plusieurs modèles in vitro (culture de progéniteurs d’oligodendrocytes, co-culture d’oligodendrocytes et de neurones, culture organotypique de tranche de cerveaux) et dans deux modèles in vivo (démyélinisation induite par la cuprizone et la lysophosphatidylcholine).
Ces résultats sont le fruit de la collaboration entre Trophos et ses partenaires académiques à Marseille, Dr Pascale Durbec à l’Institut de Biologie du Développement de Marseille Luminy CNRS – Université de la Méditerranée UMR6216 et Dr Angèle Viola au Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale CNRS – Université de la Méditerranée UMR6612, réunis au sein du projet MS-Repair, qui a obtenu le soutien financier de l’ANR en février 2009.
Olesoxime (TRO19622) est le principal candidat médicament issu de la nouvelle classe de molécules d’oximes du cholestérol brevetées par Trophos, modulateurs du pore de la mitochondrie. Ces molécules ont la capacité de favoriser la fonction et la survie des neurones et d’autres types de cellules placées en conditions de stress pathologique, de par leurs interactions sur le pore de transition membranaire de la mitochondrie (mPTP). Les données présentées aujourd’hui montrent que l’olesoxime a aussi la capacité de favoriser la remyélinisation, en plus d’apporter une neuroprotection. L’olesoxime fait l’objet actuellement de deux études pivots d’efficacité, la première réalisée sur plus de 500 patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA), dont les résultats sont attendus pour le 4e trimestre 2011, et la seconde, qui vient de débuter sur des patients atteints d’Amyotrophie Spinale.
« Les données de l’olesoxime dans la SEP soulignent et renforcent l’important potentiel des cholestérol-oximes de Trophos, modulatrices du pore de la mitochondrie, dans les maladies neurodégénératives. La sclérose en plaques est l’une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes car on estime qu’entre 1,5 et 2,5 millions de personnes en sont atteintes dans le monde, » ajoute Damian Marron, Président du Directoire de Trophos. « Nous poursuivons notre travail afin de compléter ces données pour démontrer clairement la valeur et le positionnement thérapeutique de nos molécules dans la sclérose en plaques ».
Source : Trophos

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Mer 30 Mar 2011 - 17:40


P'tet bien. Ce q'il faut savoir c'est q

1/ les mitochondries st au centre de la respiration de la cellule. D'où la production anormale de ROS (reactive Oxygen Species) qd elles déconnent.
2/ l'ANR (Agence Nationale de la Recherche) finance des projets académiques TRES compétitifs (et indépendants de Big Pharma).
3/ Des mutations mitochondriales (la mitochondrie est une organite (descendant de bactérie) et contient son propre ADN) ou nucléaires (certaines protéines de la mito st codées par le génome contenu ds le noyau) peuvent être à l'origine de nb maladies neurodégénératives(des exemples ds qq jours).
4/ Les mitochondries sont logées DANS le cytoplasme (le jus quoi) de la cellule, ms en st isolées par leur membrane. Tout ce qui passe du jus de la cellule au jus de la mito (et vice-versa) est transféré grâce à des "pores" ou par transport "ciblé".

Je branche une copine qui bosse sur la mito.

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Mer 30 Mar 2011 - 18:46


babar

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  babar le Mer 30 Mar 2011 - 20:28

Salut à tous,

Je cite :

" La progression de la maladie dans la SEP semble être due à une neurodégénérescence chronique et progressive tandis que les poussées sont le reflet de l’inflammation focale aiguë du système nerveux central...".

Cela veut-il dire que même avec une sep sans poussées, l'état se dégrade inxérablement.

Je caricature, mais imaginons une sep rémittente sans poussées pdt 5 ans.

Si je comprends l'article, au bout de cinq ans, sans poussées, je peux avoir ma myéline dégradée et des handicaps, c-à-d être dans un état physique et intellectuel pire à n+5 qu'à n ?

Pardonnez peut-être la naïveté de ma question, mais je ne suis pas un spécialiste.

A+

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Jeu 31 Mar 2011 - 0:50


Je ne sais pas d'où tu cites dc me garderai bien de prendre ça comme une vérité. Néanmoins, il me semble q'au travers de tt ce q j'ai pu lire, la plupart des médocs proposés (les fameux CRAB) s'ils ont qq effet sur la fréquence des poussées n'empêchent pas l'aggravation du handicap. Maintenant ce handicap évolue chz chacun selon son rythme.

Autre point à souligner : si la fréquence des poussées revêt une telle importance aux yeux des "chercheurs", et s'ils se st focalisés sur les seuls sep RR pr travailler, c'est d'une part que la poussée est une donnée mesurable, et d'autre part q les ttt proposés ont un effet sur la poussée, et elle seule. Ms je me trompe peut-être !

Si le sujet s'emporte, je propose q soit démarré un nouveau fil pq on sort du sujet initial : neurodégénérescence et fonctionnement des mitochondries.

babar

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  babar le Jeu 31 Mar 2011 - 2:12

Merci de tes réponses.

Je cite un extrait du post d'Izuba dans ce même sujet, 13ème ligne de la partie françaie.

A+


Dernière édition par MPascale le Jeu 31 Mar 2011 - 3:05, édité 1 fois (Raison : taille text : select text, puis choisis Grand ds menu déroulant de 4ème ou 7ème icône (A) 2ème ligne)

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Jeu 31 Mar 2011 - 6:41


@Izu : Je saurai si lien il y a qd j'aurai l'article en main (demain). J'écris à Trophos (demain) et j'en saurai plus sur les mitos demain

@ Babar : scuzi, parfois je lis en transversal et néglige de mémoriser.

Ms il est super imp de réaliser q si la lésion est antérieure à la réaction imm, c'est q c'est la raison de cette lésion qui ns intéresse. Et pr une fois, un méc physiologique semble en rendre compte. La réaction imm est la seule prise en charge pr le mmt par la recherche et la médecine, si celle-ci est 2aire... ils passent à côté.
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izuba

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  izuba le Jeu 31 Mar 2011 - 8:28

Babar, oui c'est ce qui est dit, tu sais que toutes les Sep n'évoluent pas de la même façon. Pour mon cas en 15 ans je n'ai eu que 3 poussées sans séquelle. Et puis en un an, à 55 ans, j'ai perdu l'usage de la marche...

En tout cas, Marie Pascale je veux bien m'inscrire comme cobaye chez Trophos
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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  AMA le Jeu 31 Mar 2011 - 9:15

L'imagerie moléculaire et les expériences pharmacologiques montrent que des espèces réactives d'oxygène et d'azote (ROS et RNS) dérivées des macrophages peuvent déclencher une pathologie mitochondriale et initier la FAD. En effet, la neutralisation des ROS et RNS permet de sauver les axones qui sont déjà entrés dans le processus dégénératif.

Je lis et relis vos infos, et en cherchant les définitions de ce charabia scientifique:
Chez Wikipedia ROS et RONS stress oxydatif



http://fr.wikipedia.org/wiki/Stress_oxydant
[/size][/size]

A bientôt TROPHOS...

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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  Invité le Jeu 31 Mar 2011 - 9:29


Sorry pr le charabia ! Parfois je ne me rends pas compte. ROS = Reactive Oxygen Species, RNS, la mm chose avec nitrogen à la place. Il s'agit dc de produits de la mitochondrie qui sont soit à base d'oxygène, soit d'azote, mais qui st surtout extrêmement "réactifs". C'est à dire q'ils peuvent tout dézinguer ds une cellule dc il est très important q leurs production et relargage soit strictement contrôlées. Par ex, les ROS peuvent casser l'ADN. Ms en mm tps, ce st des ss-produits de la respiration (eh oui, l'oxygène est toxique), dc on ne peut les éviter. Leur quantité augmente à la suite d'un stress oxydatif qui peut être n'importe quoi. Ce qu'il faut c'est qu'ils soient correctement éliminés, ou produits en quantités gérables pr la cellule. Dc si la mito déconne, leur production peut s'envoler. C'est la mito qui métabolise l'oxygène ds la cellule. Elle est responsable de la respiration. N'hésitez pas à poser des questions, je réponds si je sais, et sinon je trouverai qqun pr m'expliquer.
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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  izuba le Jeu 31 Mar 2011 - 14:04

Un peu de pédagogie sur les mitochondries sur ce très bon site de vulgarisation médicale:

http://www.vulgaris-medical.com/encyclopedie/mitochondrie-3055.html
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Re: Mitochondries et lésions des axones

Message  izuba le Ven 1 Avr 2011 - 8:40


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Re: Mitochondries et lésions des axones

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