ForSEPs est un forum dont le but est d'aider à la naissance de nouvelles pistes de recherche pour la SEP (Sclérose En Plaques), et également un lieu d'entraide pour les malades, leurs familles et leurs amis


Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Domyleen
Domyleen

Messages : 7917
Date d'inscription : 29/04/2010
Localisation : Normandie

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  Domyleen le Dim 4 Déc 2011 - 0:08



Sur MSRC:

Après le succès des immunomodulateurs dans la SEP l'accent se déplace vers les découvertes concernant la neuroprotection


Avec six traitements immunomodulateurs en phase avancée de développement pour les SEP RR,(rémittente) , cet espace thérapeutique est devenu très concurrentiel. Les prochaines thérapies pour la remyélinisation qui procureraient une neuroprotection sera-t-elle la prochaine étape ??

Après le succès des mmunomodulateurs pour les changements du cours de la SEP,la Recherche sur cette maladie se concentre sur la neuroprotection.

Dans la foulée de l'approbation, l'année dernière, du premier modificateur de la maladie par voie orale, le Fingolimod de Novartis, six autres « prétendants » sont parvenus à un stade avancé - y compris les nouveaux agents oraux et les anticorps monoclonaux (mAb) - suivent. En conséquence, le paysage des traitements immunomodulateurs estde plus en plus encombré.

Les derniers résultats des essais cliniques pour ces prétendants dans le traitement contre la SEP RR (sclérose en plaques rémittente) ont été présentés en Octobre à la réunion de ECTRIMS-ACTRIMS, à Amsterdam. Un fait saillant a été fourni par Biogen Idec, avec le BG-12 (dimethyl fumarate), une petite molécule disponible oralement (avec une masse moléculaire relative de <150) qui est pensée pour agir en modulant l'activité des facteurs de transcription du facteur nucléaire-kB et de NRF2, qui ont un rôle important dans l'inflammation. Les résultats de l'essai de phase III ont démontré que le médicament a atteint finalement son premier objectif, réduire de manière significative la proportion de patients qui ont rechuté, à 2 ans. Les données de l'essai l’ont confirmé (comparaison avec Copaxone).

BG-12, à ce jour semble avoir un profil de sécurité propre, avec peu d’effets secondaires.. Il a également réduit de façon significative la progression de la maladie lors de l’essai « DEFINE », mais pas dans l'essai « CONFIRM ». Basé sur ces données, Biogen Idec indique qu'il envisage de déposer le médicament pour l'approbation réglementaire dès l'année prochaine. L'efficacité et les résultats de sécurité, combinés à la facilité d'utilisation du traitement oral, ont conduit certains analystes à pretendre que le BG-12 pourrait être en passe de devenir le meilleur des immunomodulateurs oraux.

Un autre traitement immunomodulateur prometteur, administré par injection plutôt que par voie orale, est l’Alemtuzumab de Genzyme / Sanofi, qui a déjà été approuvé pour la leucémie lymphoïde chronique. Le mAb CD52 spécifique - ce qui fut l'un des premiers anticorps monoclonaux créés dans le laboratoire du prix Nobel Milstein César - épuise les lymphocytes T et B, en réduisant temporairement les principaux acteurs inflammatoires et pourrait aboutir à la reconstitution des populations de cellules qui sont moins enclines à s'engager dans une attaque auto-immune. Dans CARE-MS I, un essai de phase III, dans le traitement des patients naïfs, (qui n’ont jamais eu de traitements avant) l'Acm a atteint son premier objectif, qui était d’améliorer de manière significative le taux de rechutes annualisé comparé à l’interféron- béta 1a, (sous-cutané) de Merck Serono,
.
L'étude CARE-MS II, qui a testé l'anticorps monoclonal chez des patients prétraités, ont récemment signalé des données positives, ce qui pourrait ouvrir la voie à un dépôt (en vue de mise sur le marché) en début d'année prochaine.

L'autre phase III comprend des traitements oraux « candidats », comme le Tériflunomide de Sanofi, des traitements injectables comme les anticorps spécifiques monoclonaux anti CD20 de Roche / Biogen Idec , l’ Ocrélizumab, et le mab spécifique « Daclizumab » contre l’nterleukine-2- de Biogen Idec . La phase III du Laquinimob de Teva n’ayant pas réussi à atteindre son objectif, dans un premier essai pivot, la société annonce qu’elle devra retarder sa planification pour le dépôt (de mise sur le marché) en début d'année prochaine et pourrait plutôt initier une autre étude pivot.

Toutes ces différentes thérapies approuvées et expérimentales offrent des options considérables aux patient. Chacun exerce son effet via un mécanisme d'action différent - dans la périphérie, à la barrière sang-cerveau (BHE) ou dans le cerveau – donnant un profil de tolérance et d’efficacité unique, et la possibilité de personnaliser si les efforts continus des bio-marqueurs s'avèrent fructueux. Pourtant, malgré ces progrès, les réussites sont aussi unis par un thème commun qui met en évidence un besoin exceptionnel non satisfait dans la SEP: ils agissent en modulant le système immunitaire, mais ne réparent pas les tissus endommagés. «Nous avons assez bien fait le tri, de la phase inflammatoire de la SEP, avec tous ces médicaments, »explique Alasdair Coles, neurologue à l'Université de Cambridge, Royaume-Uni, et chercheur sur l’essai CARE-MS I . «Le grand défi concerne maintenant la neuroprotection».

Teriflunomide :
http://www.forseps.org/t254-teriflunomide-phase3
Ocrélizumab : CD20 :
http://www.santelog.com/modules/connaissances/actualite-sante-scleacuterose-en-plaques-une-moleacutecule-reacuteduit-de-96-le-nombre-de-leacutesions-ceacutereacutebrales_4231.htm
Daclizumab :
http://www.forseps.org/t1237-daclizumab-zenapax


(La suite ... Lundi!)

avatar
sylviane

Messages : 327
Date d'inscription : 02/05/2010

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  sylviane le Dim 4 Déc 2011 - 9:26

bonjour

j'aurais bien voulu lire clairement le texte, mais les petits cristaux de neige qui se baladent sur l'écran
me font carrément loucher...
Domyleen
Domyleen

Messages : 7917
Date d'inscription : 29/04/2010
Localisation : Normandie

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  Domyleen le Dim 4 Déc 2011 - 10:08



Effectivement, ça peut être très désagréable et fatiguant! Bon, on va demander au créateur qui fait la pluie et le beau temps ... et la neige, sur le forum, d'y remédier...

avatar
sylviane

Messages : 327
Date d'inscription : 02/05/2010

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  sylviane le Dim 4 Déc 2011 - 11:09

OK Domyleen, merçi pour moi ...

C'est trés joli, mais peut-être que l'on pourrait
faire tomber la neige juste autour du texte ?
Domyleen
Domyleen

Messages : 7917
Date d'inscription : 29/04/2010
Localisation : Normandie

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  Domyleen le Lun 5 Déc 2011 - 16:52



Suite de la traduc ...

Le défi de la remyélinisation


Dans les premiers stades de la sclérose en plaques rémittente, on pense que la démyélinisation des axones à travers des processus auto-immuns compromet la conduction neuronale, ce qui entraîne des déficits neurologiques. Malgré le travail des voies endogènes de remyélinisation pour réparer les dégâts axonaux, ce processus semble ralentir lorsque la maladie progresse. Dans les étapes plus progressives de la maladie, les caractéristiques de l'inflammation disparaissent alors même que le degrés de dégénérescence de la maladie, progresse. Comment alors peut-être retardé la neurodégénérescence?

"La piste la plus fructueuse pour empêcher la dégénérescence axonale dans la SEP, et la plupart d'entre nous seraient d'accord, est d’inciter à la remyelination par elle-même," dit Timothy Vartanian, un neurologue de l’Université de Médecine de Cornell Weill, New York, USA. Bien qu'il y ait eu un peu de travail pour protéger les oligodendrocytes précurseurs - qui produisent les cellules responsables de la formation de la gaine de myeline - l’accumulation des preuves suggère qu'un manque (de ces oligodentrocytes) ne soit pas un problème, en général, ajoute-t-il.

Et alors, des efforts sont en cours pour améliorer l'efficacité du processus de remyélinisation endogène. Un des traitements candidats à remyélinisation est le BIIB033 Biogen Idec (aussi connu comme anti-LINGO1) - un anticorps monoclonal qui cible le LINGO1, un régulateur négatif de la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation. En 2007, Biogen Idec et ses collaborateurs ont démontré que l’inactivation du gène et l'antagonisme d'anticorps de LINGO1 activité ont aidé au rétablissement des souris EAE l(encéphalomyélite allergique expérimentale), un modèle de maladie inflammatoire largement accepté, qui, malgré ses limites, a donné lieu à la fois, à l'acétate de glatiramère et au Natalizumab (Tysabri) de Biogen ( Nature Med 13, 1228-1233;. 2007). La même étude a également suggéré que l'inhibition de l'activité du LINGO1 pouvait améliorer l'intégrité axonale. Le mAb est maintenant en étude (essai) de phase I .

Une autre approche pour une remyélinisation potentielle, qui fait l’objet d’essais cliniques, se trouve être le mAb GSK1223249, de GlaxoSmithKline qui cible le Nogo-A, un inhibiteur de la croissance des neurites. Bien que ce candidat soit en essais de phase I pour la sclérose latérale amyotrophique, il a été proposé par certains comme une thérapeutique potentielle pour la remyélination dans la SEP, également.



Infos sur lINGO/NOGO:

http://www.forseps.org/t1271p15-nogo
Domyleen
Domyleen

Messages : 7917
Date d'inscription : 29/04/2010
Localisation : Normandie

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  Domyleen le Lun 5 Déc 2011 - 16:56



Le défi de la remyélinisation ... suite

Pourtant, bien qu'il y ait peu de traitements candidats dans les essais cliniques en cours,, les progrès dans la compréhension de la biologie fondamentale qui sous-tend la remyélinisation peuvent se traduire par des moyens (donnés) aux nouvelles recherches. «Ce domaine tâtonnait depuis de nombreuses années, mais, au cours des cinq dernières, il a vraiment pris son envol, " déclare Robin Franklin, un neuroscientifique à l'Université de Cambridge."Je pense que beaucoup d'entreprises vont mettre un pied dedans", ajoute-il.


Les spécialistes du secteur sont d'accord. "J'ai remarqué que les gens commencent à adopter l'approche de la remyélinisation », dit Alfred Sandrock, vice-président senior de la Recherche et Développement chez Biogen Idec. Mike Panzara, chef du domaine thérapeutique pour la sclérose en plaques chez Genzyme, note par ailleurs que Genzyme offre un«développement commercial très actif et fait des efforts internes pour soutenir la réparation neuronale et la remyélinisation".
Ni Biogen Idec, ni Genzyme ne feront de commentaires sur les cibles ou les pistes dont ils sont les leaders en recherche préclinique, mais plusieurs pistes d'exploration ont récemment émergé. Par exemple, Franklin et ses collègues ont publié un document au début de l’année, sur le RXR-γ (RXRγ), (Nature Neuroscience 14, 45-53;. 2011). Le blocage ou l'inhibition de la voie de différenciation des oligodendrocytes, et l'administration d'agonistes ont augmenté la remyélinisation axonale RXRγ dans un modèle de rats qui présentaient une démyélinisation avancée. «Nous poursuivons actuellement des stratégies pour développer les agonistes isoformes spécifiques qui peuvent cibler RXRγ», dit Franklin. Les autres pistes qui doivent attirer l'attention incluent la piste Wnt, celle sur le récepteur de chimiokine, la piste Notch et les facteurs de croissance pour les oligodendrocytes ( FEBS Lett doi:. 10.1016/j.febslet.2011.08.017 ).

Voir les infos sur le RXR-y :
http://www.forseps.org/t809-reparer-la-myeline
Domyleen
Domyleen

Messages : 7917
Date d'inscription : 29/04/2010
Localisation : Normandie

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  Domyleen le Lun 5 Déc 2011 - 17:00



Suite ... et ... fin! Very Happy

Le point de vue de Sandrock, est queque les avancées récentes en génétique offrent également des conseils pour ces nouvelles pistes. Un récent article publié dans Nature a identifié 29 nouveaux loci de susceptibilité pour la SEP , et répliqué plusieurs de ces associations, préalablement identifiées. ( Nature 476, 214-219; 2011 ). «Nous avons maintenant plus de 50 polymorphismes qui augmentent le risque de sclérose en plaques», dit Sandrock.«Beaucoup d'entre eux se trouvent dans la piste immunitaire, mais beaucoup ne le sont pas. Celles-ci pourraient fournir des indices sur la façon de prévenir la neurodégénérescence. "
Alors que les découvreurs de médicaments recherchent des cibles appropriées - et élaborent des modèles animaux qui reproduisent au mieux les aspects de la maladie neurodégénérative - les concepteurs de médicaments ont les mains pleines de défis pour tester des thérapies de remyélinisation . Deux questions clés empestent cette recherche: Qui sont les patients les plus susceptibles de répondre, et, comment peut-on mesurer la remyélinisation?

Sur le front de la population des patients, explique Vartanian, il y a deux ou trois questions difficiles. Si vous inscrivez des patients SEP-RR qui sont à un stade précoce de la maladie et recherchez à remyéliniser soit spécifiquement au sein des lésions, soit l'ensemble du cerveau, alors il peut ne pas être un assez grand rapport « signe-effet » permettant de détecter si la remyélinisation est le résultat d’un processus endogène actif chez ces patients. Toutefois, si vous prenez des patients atteints de la maladie dans la forme progressive – ceux qui seraient les plus touchés et avec une démyélinisation qui nécessite le plus de nouveaux traitements - alors les cicatrices gliales étendues et la modification de la matrice extracellulaire autour des axones endommagés pourraient ne pas favoriser la remyélinisation. «Je pense qu'en réalité, vous allez probablement devoir tester les deux types de patients », suggère t-il.

En ce qui concerne le succès de l’objectif de ces essais, c’est qu’il n'existe encore aucune substitution non invasive de marqueur de la quantification de la myéline dans le cerveau humain et / ou la moelle épinière. Mais, dit Vartanian, des progrès sont réalisés. En particulier, il souligne les progrès technologiques comme la numérisation par émission de positrons et l'imagerie par résonance magnétique - y compris le fractionnement de l'eau contenue dans la myéline, le ratio de transfert de magnétisation et l’approche du post-traitement DESPOTE -. Que des possibilités leader "Je pense que nous sommes très proche de là où nous pouvons créer une mesure quantitative », dit-il.
Et donc, malgré les obstacles, le point de vue que les thérapies de remyélinisation sont la piste à suivre est de plus en plus répandu. "Le traitement de la SEP à l'avenir sera un traitement qui traite l'inflammation et stoppe les rechutes, plus un autre traitement qui assure une neuroprotection», dit M. Coles. Et alors que l'espace des immunomodulateurs est de plus en plus saturé, l'approche pour la remyélinisation reste grande ouverte.
Source: Nature Reviews ©️ 2011 Nature Publishing Group (12/02/11)



Contenu sponsorisé

Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ??? Empty Re: Après les immunomodulateurs, les neuroprotecteurs ???

Message  Contenu sponsorisé


    La date/heure actuelle est Dim 21 Juil 2019 - 8:50