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paul2

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Message  paul2 le Jeu 4 Sep 2014 - 9:41

Réserve moi une place dans le stade  Smile

En gros faut faire partie de cet essai.
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Christophe L

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un stade....

Message  Christophe L le Jeu 4 Sep 2014 - 16:48

Bonsoir a tous ! Cool
je pense qu'il faudra un gros stade !
Cela donne envie certe.Mais il est vrai, que comme beaucoup, j'en ai bavé depuis 26 ans, j'ai travaillé comme un fou pour en arriver là, Fred pourra vous le dire, mais meme si on est vraiment bien partis, j'ai envie de vous dire d'attendre les confirmations officielles , de participer, bien sur, mais surtout de constater, froidement, objectivement ce que cela peut donner; surtout, je ne veux pas etre un promoteur de reve, je suis malade comme vous et j'ai pour vous un respect enorme.
Dès qu'on aura les billes, et cela ne tardera pas de trop, je donnerai, comme Fred, tous les sites de tests.
Attention toutefois, la phase 2b et 3 peut se jouer en double aveugle dans un premier temps pour etre confirmée et donc quelques uns recevront au depart un placebo. Il faut en etre conscient.
Ceci etant dit j'ai envie de me laisser porter par cette optique de test, et enfin voir "la vieille" a terre et pleurer sous les coups qu'on va lui donner.....
Je continuerai a donner toutes les infos,(il y en a encore quelques unes que je vais donner à Fred)
Je continue ce combat jusque son teme ....
A+ Christophe L
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Lara

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Message  Lara le Ven 5 Sep 2014 - 19:50

Merci pour ton investissement, Christophe!

Et merci à Fred pour la transmission de l'article

Oui, tu as raison, il ne faut pas crier victoire trop vite.

Mais il faut dire que le bilan de cette phase 2 est encourageant.
 
J'ai un petit passage à vide depuis quelques temps: 

apparition progressive de nouveaux symptômes et grande fatigue,  selon ma neuro, peut-être une nouvelle poussée... ou le passage à la SEP secondaire progressive. 

Ni l'un ni l'autre ne m'enchante vraiment, comme vous pouvez l'imaginer.

Mais la lecture de l'article m'a redonné un peu  de morale.  

On ne va pas se laisser abattre, quand-même!

Bonne nuit!
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Fred1208

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Message  Fred1208 le Ven 5 Sep 2014 - 20:25

Complément d'information.

Un PDF sur une étude concernant l'inoculation d'EHERV env de décembre 2013, et un prix décerné en Suisse au Docteur Lalive en Suisse.

Je profite de l'occasion pour réitérer mes compliments au Docteur Lalive pour sa disponibilité, sa gentillesse, ses explications durant mon séjour à Genève pour la phase 2a.

On aimerait pouvoir toujours disposer de cette écoute.
Un grand Monsieur de mon point de vue, sans oublier toute son équipe tout aussi formidable.

Traduction du premier article du PDF (Merci Christophe L. une fois de plus):

"6/12/2013

La protéine du rétrovirus endogène active l'immunité naturelle et promeut une encéphalomyélite allergique expérimentale chez des souris.

Résumé : La Sclérose En Plaques (SEP) est un maladie complexe multifactorielle du Système Nerveux Central (SNC) pour laquelle les modèles animaux ont surtout abordé l'immunopathologie en aval mais pas les potentiels inducteurs auto-immuns. En l'absence d'un pathogène connu pouvant provoquer l'inflammation neurologique dans la SEP, un lysat mycobactérien est généralement utilisé sous forme d'adjuvant de Freund complet pour induire une auto-immunité vers les protéines de myéline dans l’Encéphalomyélite Allergique Expérimentale (EAE), un modèle animal pour la SEP.
 L'étude actuelle démontre que la protéine du rétrovirus endogène humain de la famille HERV-W (MSRV-Env) peut être utilisée à la place du lysat mycobactérien pour induire une auto-immunité et l'EAE chez des souris perfusées au MOG (Myéline Oligodendrocyte Glycoprotéine), qui ont montré une réponse typique anti-myéline et des lésions du SNC normalement vues dans ce modèle.

On a déjà démontré que le MSRV-Env induisait une réponse inflammatoire dans les cellules macrophages humaines par l'activation des TLR4. Les résultats actuels démontrent une activation similaire des cellules dendritiques murines et montre la capacité de MSRV-Env à déclencher l'EAE chez des souris.

Dans des études précédentes la protéine MSRV-Env fut détectée de façon reproductible dans des lésions du cerveau pour la SEP à l'intérieur des cellules macrophages péri-vasculaires et micro-gliales. Ces résultats actuels représentent donc probablement un modèle pour la SEP, pour laquelle l'adjuvant en amont déclenche une inflammation neurologique qui est celle détectée dans les lésions actives de la SEP.
Ce modèle permet maintenant des études pré-cliniques avec des agents thérapeutiques ciblant cette protéine endogène rétrovirale pour la SEP."
Fichiers joints
articles souris er lalive.pdf
Vous n'avez pas la permission de télécharger les fichiers joints.
(1.5 Mo) Téléchargé 5 fois


Dernière édition par Fred1208 le Ven 5 Sep 2014 - 20:31, édité 1 fois



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Ven 5 Sep 2014 - 20:27

Non Lara, il ne faut pas se laisser abattre. Il faut s'accrocher 

Je l'ai déjà dit, mais (presque) tous les jours je me tourne vers le ciel et comme dans "papillon" je hurle "Bande de fumiers, j'suis toujours vivant !!"  Smile



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Mer 10 Sep 2014 - 13:27

Compilation de tous les articles concernant les résultats de phase 2a à télécharger.
Fichiers joints
2014_09_09 GeNeuro Media Report (1).docx
Vous n'avez pas la permission de télécharger les fichiers joints.
(395 Ko) Téléchargé 14 fois



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Mer 3 Juin 2015 - 16:23

Bonjour,

Geneuro a participé à une conférence à Lyon.
Je devrais être en mesure de vous communiquer bientôt un article de synthèse.

En résumé, l'implication des rétrovirus dans beaucoup de maladies auto-immunes semble importante.

Les US se penchent sur la SLA, avec essais cliniques en ligne de mire.

Site



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Christophe L

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et ça ne fait que commencer

Message  Christophe L le Mer 3 Juin 2015 - 19:20

Bonsoir à tous ! Cool
Tu as raison Fred car en 2010 une équipe US a démontré la présence d'un retrovirus endogene chez tout un ensemble de malades SLA. Ce retrovirus répond au "doux nom" de HERV K. Un chercheur Français, Daniel Cohen qui n'est autre que celui qui au sein de l INSERM a décripté le genome Humain a monté une entreprise biotech répondant au nom de pharmnext et est sur le point de sortir un traitement pour un type de SLA. Nos amis US ont déja depuis quelques années admis le principe et le NIH , correspondant a notre INSERM , a déjà investi 4 a 5 milliards de Dollars dans le domaine impliqué plus vaste de l'épigénétique. Je pense qu'ils ne l'ont pas fait pour rien....
Dans le même ordre d'idée L'entreprise de Francois RIEGER, medsenic, teste aussi un traitement contre huit maladies autoimunes dont la sep et le LUPUS et vise encore une fois l'aspect retroviral endogene humain et l 'épigénétique. Je peux vous dire que les résultats de phase 2a sur l'homme sont trés bons...
Sans etre béat ni naif, je pense que des lendemains un peu plus clairs nous attendent a termes pas tres eloignés.... (Cette derniere phrase n'engage que moi)
Ne revons pas encore certe, mais cela avance dur.
Bonne soirée à vous !
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Fred1208

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Message  Fred1208 le Jeu 4 Juin 2015 - 7:57

Merci pour les infos  Smile

à propos de l'épigénétique, rappel ICI



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Domyleen

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Message  Domyleen le Jeu 4 Juin 2015 - 8:40

 Enfin des bonnes nouvelles! ca fait du bien au moral, plus que le soleil qui daigne enfin se montrer.  sunny
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Lara

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Message  Lara le Jeu 4 Juin 2015 - 16:13

Merci, Fred et Christophe de nous tenir au courant de ces recherches
qui semblent fort encourageantes!

Bonne soirée au soleil à tous
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Fred1208

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Message  Fred1208 le Lun 12 Oct 2015 - 11:20

Nouvelle Vidéo explicative de Geneuro sur son site (en anglais)



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Mar 15 Mar 2016 - 16:11

Récapitulatif phase 1/2 des essais et
articles concernant le sujet
Pdfs à télécharger
Fichiers joints
2012_Phase I GNbAC1 CLITHE.pdf
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(360 Ko) Téléchargé 3 fois
2014-GNC002 trial Derfuss.pdf
Vous n'avez pas la permission de télécharger les fichiers joints.
(1.5 Mo) Téléchargé 2 fois
2015_ Phase IIa ext1year GNbAC1in MS J. Neuroimmunol.pdf
Vous n'avez pas la permission de télécharger les fichiers joints.
(215 Ko) Téléchargé 4 fois
2016-03 ms retroviruses endogenous morandi front immunol15.pdf
Vous n'avez pas la permission de télécharger les fichiers joints.
(1.9 Mo) Téléchargé 7 fois
2015-GNbAC1 immuno follow up Neurology Neuroimmunology Neuroinflammation.pdf
Vous n'avez pas la permission de télécharger les fichiers joints.
(566 Ko) Téléchargé 5 fois



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Domyleen

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Re: Articles

Message  Domyleen le Mar 15 Mar 2016 - 22:13

   Fait!  Very Happy


   Bonne idée, ce recap! Thanks! 


   @ Fred et Christophe: Avez-vous des nouvelles sur les possibles essais en France?
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Fred1208

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Re: Articles

Message  Fred1208 le Mar 15 Mar 2016 - 22:35

Bonsoir Hélène.

Tout ce que je sais c'est que c'est imminent pour la phase 2b.

Une histoire de semaines.

Nous mettrons bien sûr ici les informations dés que disponibles.



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JCharles

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Re: Articles

Message  JCharles le Jeu 17 Mar 2016 - 8:05

Comment faut il faire pour participer à la phase 2 b.
ou s'adresser ?
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Fred1208

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Message  Fred1208 le Jeu 17 Mar 2016 - 10:20

Bonjour JCharles

Cette phase 2b n'a pas encore commencé. Il il y aura préalablement une phase de recrutement pour la réalisation de cette phase qui n'a pas démarré non plus.
Elle précisera évidemment tous les critères nécessaires d'admission
Donc aujourd'hui, aucun lieu où s'adresser.

Geneuro et Servier qui gèrent cette phase, donneront évidemment toutes les informations le temps venu, qui devrait être imminent.

Nous relaierons ici bien sûr ces informations.

Bonne journée,

Fred



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JCharles

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Re: Articles

Message  JCharles le Jeu 17 Mar 2016 - 10:36

Merci Fred

JCharles

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Re: Articles

Message  JCharles le Jeu 31 Mar 2016 - 8:41

Je viens de lire sur le journal les Echos que Geneuro rentre en bourse aujourd' hui et que la phase 2b est en cours avec 260 patients dans 13 pays.
C'est la journaliste qui affirme cela, a voir ?
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Fred1208

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Message  Fred1208 le Jeu 31 Mar 2016 - 12:52

Effectivement : http://www.lesechos.fr/idees-debats/sciences-prospective/021802460297-geneuro-veut-lever-40-millions-pour-contrer-la-sclerose-en-plaques-1210552.php

Je n'ai aucune info sur le recrutement de la phase 2b.
Cela devrait venir.
A ma connaissance, cela n'a pas encore effectivement démarré.



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Lun 25 Avr 2016 - 13:49

Source [url=: http://www.geneuro.ch/data/news/20150611_BioCenturyInnovations.pdf]ICI[/url]

GeNeuro regarde en arrière
Par Lauren Martz, Writer STA4
GeNeuro S.A. a placé les rétrovirus endogènes humains comme cibles de médicaments pour la sclérose en plaques, mais de nouvelles données pointent vers un rôle pathologique pour les virus dans un spectre beaucoup plus large de maladies.

Maintenant Geneuro se tourne vers le milieu universitaire pour l'aider à explorer les moyens d'élargir le pipeline au-delà de sa cible privilégiée, la SEP, puisque le concept a été démontré cliniquement.
Le mois dernier, GeNeuro a réuni ses collaborateurs universitaires et d'autres chercheurs de pointe sur les rétrovirus endogènes humains (HERVs), à Lyon,  au meeting "Maladies et HERVS", pour
discuter du rôle des membres de la famille HERV dans les maladies allant de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) au cancer.

Les virus représentent environ 8% du génome humain et
sont soupçonnés d'avoir été insérés au cours de la phase primate non-humaine, au cours de l'évolution. Cependant, la plupart sont épigénétiques, réduits au silence et sans danger.

«Il est hallucinant de penser qu'une grande partie de notre génome est d'origine virale ", a déclaré Cédric Feschotte lors de la réunion. "Une partie ce ce matériel viral pourrait être dommageable, mais la la majorité est neutre. Il ne semble pas quelle fasse quoi que ce soit, mais il y a des exceptions - des aiguilles dans la
meule de foin. "Feschotte est professeur associé de génétique humaine à l'Université de l'Utah.

GeNeuro a été crée par bioMerieux S.A et par le co-fondateur et
CSO Hervé Perron, qui a découvert que HERV pourrait être
activé dans certains états pathologiques. Il a constaté que contrairement à la plupart des virus exogènes, HERV ne se réplique pas et n'est généralement pas infectieux.

Par contre, l'activation, déclenchée par cette exposition à des
virus exogènes ou d'autres événements, conduit à l'expression d'origine virale des particules ou des protéines telles que la protéine d'enveloppe du HERV-W, qui est impliqué dans la SEP. Le groupe de Hervé Perron a montré que la protéine était exprimée chez les patients SEP, pas chez les contrôles sains, et quand ils sont
administrés à des animaux, produit une neurotoxicité
inflammatoire et démyélinisante.

«Depuis 20 ans, il y avait beaucoup de scepticisme autour du concept indiquant que les rétrovirus endogènes pourraient jouer un rôle dans la SEP "
dit Hervé Perron. "Il y a eu beaucoup de d'hypothèses au sujet
d'agents infectieux déclenchant la maladie qui n'ont jamais vraiment été établis. Mais aujourd'hui, nous avons une thérapeutique prometteuse clinique, ciblant des antigènes rétroviraux endogènes ».
La composé phare de l'entreprise est GNbAC1, un anticorps humanisé qui cible la protéine d'enveloppe d'un virus membre de la famille HERV-W, le MSRV, qui est en Phase d'essai II. GNbAC1 est également en essai de phase I pour un indication apparentée
, une neuropathie inflammatoire démyélinisante (CIDP). En décembre dernier, GeNeuro a accordé à la société Servier une option de licence des droits mondiaux, hors États-Unis et Japon, au
GNbAC1, pour traiter la SEP.

Bien que GNbAC1 soit seulement un composé clinique de Geneuro, 
l'entreprise espère que les résultats fourniront une preuve de concept que le ciblage des virus endogènes peut avoir des effets thérapeutiques. Jusqu'à présent ellle n'a pas investi massivement dans de nouvelles indications.

Cependant, elle a mené deux programmes pré-cliniques pour la schizophrénie et le diabète de type I et a commencé à indiquer plus d'indications sur la base de ses propres recherches, ainsi que celles
fournies par ses collaborateurs universitaires.

"Dans la famille des HERV, il n'y a pas que HERV-W, et
il n'y a pas que la SEP", a dit Perron à BioCentury. "le virus endogène auquel nous avons pensé était toujours épi-génétiquement silencieux, juste une partie de l'ADN poubelle humain, mais qui peut être activé et contribuer à de nombreuses pathologies".



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Mar 26 Avr 2016 - 10:42

Article "La Tribune de Genève" du 25/04/2016 ICI



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Message  Fred1208 le Mar 3 Mai 2016 - 9:07

Intéressant article ICI.
j'essaie de traduire quand j'ai un moment.
La génèse...Avril 2016

Points forts :

- La protéine MSRV de source rétrovirale endogène est détectée dans tous les cerveaux SEP.

- La coloration intense de la protéine MSRV-Env, coïncide avec des zones de démyélinisation actives

- Cette protéine s'exprime de la première demyélinisation jusqu'aux lésions progressives tardives 

- Elle est pathogène, induit l'inflammation , l'auto-immunité et bloque la remyélinisation

- La protéine MSRV -Env est une cible pathogène pour la SEP concernant des stratégies thérapeutiques .



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Re: Articles

Message  Fred1208 le Ven 20 Mai 2016 - 10:50

Bonjour tout le monde.

Traduction de l'article.
Il se peut que j'ai fait quelques erreurs concernant les termes très techniques.
Au besoin, je corrigerai plus tard, mais j'ai pensé que cela vous intéresserait, même avec quelques petites imperfections.

"Objectif de fond

Les tentatives visant à identifier un agent causal de la sclérose en plaques (SEP) parmi les virus de l'environnement ont toujours échoué suggérant que le développement de la SEP est le résultat d'interactions environnementales avec les gènes. Un nouvel intervenant pathogène parmi les gènes humains, un rétrovirus humain endogène (HERV) a été identifié à partir de cellules SEP, appelé rétrovirus associé à la SEP (MSRV) et appelé HERV à multicopies homologues (HERV-W). Des études indépendantes ont révélé des caractéristiques biologiques de HERV-W sur l'inflammation à médiation immunitaire, et sur les cellules remyélinisantes, la présente étude a caractérisé la présence de la protéine d'enveloppe du HERV-W (MSRV-Env) au niveau cellulaire, à différents stades des lésions de la sclérose en plaques pour étendre et valider les études précédentes.

Méthodes

L'analyse immuno-histologique de l'enveloppe d'expression cellulaire du HERV-W à différents stades de la lésion d'une cohorte de cerveaux SEP  par rapport à des témoins, en utilisant des anticorps monoclonaux bien caractérisés et très spécifiques.

Résultats

La protéine d'enveloppe du HERV-W a été détectée dans tous les cerveaux de sclérose en plaques, et assez sensiblement dans les lésions. L'immuno-histochimie a montré une expression dominante dans les macrophages et les cellules microgliales, coïncidant avec des zones de démyélinisation, répartie sur les lésions actives ou limitée au bord de la microglie, active dans les lésions actives chroniques ou dans quelques astrocytes survivants des plaques inactives. Une faible expression a été observée dans la substance blanche d'apparence normale de la SEP. Dans les plaques actives, quelques cellules lymphoïdes et des astrocytes ont été également colorés. Cette expression HERV-W n'a pas été observée dans le cerveau des témoins.

Interprétation

HERV-W a été exprimé dans les lésions de démyélinisation du cerveau SEP, qui étaient toutes positives pour cette protéine pathogène endogène. L' immuno-réactivité de HERV-W dans les lésions actives de la SEP était intimement associée à des zones de démyélinisation actives tout au long des étapes successives de l'évolution de la lésion dans le cerveau SEP. Sur la base de son potentiel pathogène, ce HERV-W (MSRV) est une toxine endogène qui apparaît donc comme une nouvelle cible thérapeutique dans la SEP. Il dispose également d'un positionnement unique comme un acteur pathogène exprimé précocement et de façon continue, agissant en amont des voies  physiologiques étant généralement ciblées par les stratégies thérapeutiques actuelles pour la SEP.

1. Introduction

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC). L'évaluation histo-pathologique du tissu cérébral de la SEP a fourni un aperçu des principales caractéristiques pathologiques de la SEP, y compris sur l'inflammation, sur les lésions de démyélinisation dans la matière blanche et grise,sur la perte des oligodendrocytes, sur les défauts de remyélinisation par les cellules précurseurs d'oligodendrocytes (OPC), et sur la la dégénérescence axonale et neuronale (Bien et al., 2012, Chang et al., 2002). À ce jour, une compréhension globale des facteurs étiologiques qui pourraient directement et / ou indirectement être impliqués dans la SEP, dans son apparition, dans les mécanismes pour la vie de l'inflammation axée sur les dommages du système nerveux central et le manque de remyélinisation de la lésion, est susceptible de se fonder sur un rôle gène/Environnement (van der Mei et al., 2015, Hedstrom et al., 2015 et Koch et al., 2013).

Il semble donc pertinent que la recherche d'intervenants pathogènes dans la SEP conduise à des éléments particuliers ayant les deux caractéristiques génomiques et virales : Les rétrovirus endogènes humains (HERV), qui sont à plusieurs reprises rentrés dans le génome des espèces, par des infections au cours de l'évolution des espèces, et sont maintenant connus pour représenter environ 8% du génome humain (Feschotte et Gilbert, 2012).

L'idée qu'un rétrovirus pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse SEP a été évoquée, mais seules les rétrovirus classiques exogènes et infectieux tels que le virus humain T-lymphotrope (HTLV) a été envisagé (Koprowski et al., 1985). Donc, quand un nouveau rétrovirus humain a été identifié dans des cultures de cellules SEP (MSRV, pour plusieurs rétrovirus associés avec la sclérose en plaques), mais a été dévoilé également une famille inconnue de séquences homologues et endogènes rétroviraux (HERV-W) (Blond et al., 1999, Perron et al., 1997 et Perron et al., 1991), ces résultats ont d'abord été considérés comme anecdotiques. Néanmoins, comme d'autres études ont exploré et dévoilé progressivement les caractéristiques génétiques et biologiques inattendues de ces HERV, il est apparu que les HERV ne sont pas seulement des fossiles d'une infection passée et les reliques inertes des anciennes invasions génomiques, mais pourrait afficher des activités ayant un impact important sur la fonction cellulaire, à la fois sur la santé et la maladie (Feschotte et Gilbert, 2012, Perron et Lang, 2010, Kassiotis 2014, Sokol et al., 2016, Rolland et al., 2006 et Varela et al., 2009). Cela a également mis en évidence l'existence d'une nouvelle catégorie d'agents pathogènes au sein de nos génomes se comportant comme un «ennemi intérieur» (Engel et Hiebert, 2010 et Volkman et Stetson, 2014). Ainsi, les résultats cumulés de nombreuses études au cours des dernières décennies ont progressivement conduit à comprendre comment leur positionnement génétique unique peut leur conférer la possibilité de conduire des cascades pathogènes conduisant à la SEP, en réponse à des déclencheurs environnementaux. Les séquences isolées d'HERV-W de la SEP ont été vues  produire une protéine d'enveloppe biologiquement active (MSRV-Env) menant aux voies conduisant à des caractéristiques pathognomoniques finales de la sclérose en plaques (SEP).

En particulier, les effets immunologiques des particules MSRV se sont révélées induire l'activation des super-antigènes comme les lymphocytes T (Perron et al., 2001), elle-mêmes conditionnées à une activation en amont de l'immunité innée, causant des effets pro-inflammatoires par le récepteur Toll-like 4 ( TLR4)  (Rolland et al., 2006). Ces effets se sont avérés particulièrement à cause de la protéine d'enveloppe de HERV-W (MSRV-Env) (Rolland et al., 2006 et Perron et al., 2001), qui montre des effets biologiques originaux et différents par rapport à une autre protéine d'enveloppe connue de HERV-W, nommée syncytine (Duperray et al., 2015). MSRV-Env a également montré la promotion des macrophages et des cellules de différenciation dendritiques, de l'auto-immunité glycoprotéine d'oligodendrocyte anti-myéline et de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) chez la souris C57 / BL / 6 souris, un modèle animal de la sclérose en plaques (Perron et al., 2013). Des études parallèles sur les cellules gliales ont montré la gliotoxicité induite par des particules MSRV avec une activité transcriptase inverse (Menard et al., 1997), mais son origine et les mécanismes d'action moléculaire sont longtemps restés inconnus. Cependant, on a récemment découvert que les TLR4 transitoirement exprimés dans les cellules de différentiation  précurseurs d'oligodendrocytes (OPC) exposés à une interaction avec MSRV-Env provoquent un défaut de production de myéline par un blocage de la différenciation des OPC (Kremer et al., 2013). Ces observations indiquent une application thérapeutique potentielle avec un anticorps monoclonal spécifique pour neutraliser l'activité pathogène immunitaire de MSRV-Env in vitro et in vivo (Rolland et al., 2006 et Curtin et al., 2015) et aussi, pour neutraliser ses effets pathogènes gliales en inversant l'inhibition de la production de protéines de myéline par OPC (Kremer et al., 2014).

Cela semble pertinent quand on considère que d'autres études ont confirmé l' expression accrue d'éléments HERV-W / MSRV chez les patients atteints de SEP en ex-vivo et en détection post-mortem de sa protéine d'enveloppe (Dolei et al., 2002, Garson et al. 1998, Mameli et al., 2007 et Sotgiu et al., 2010).

Surtout, l'enveloppe de HERV-W a été détectée dans les lésions pathognomoniques de sclérose en plaques, à savoir au sein des lésions cérébrales de démyélinisation, en utilisant des anticorps monoclonaux (mAb) dirigés contre la protéine MSRV-Env codée par l'ARN de virion isolé à partir de cultures cellulaires MS (Perron et al., 2001 et Komurian Pradel et al., 1999). Des études successives ont à plusieurs reprises et indépendamment confirmé la présence de l'enveloppe de HERV-W (ici nommé MSRV-Env) à l'intérieur des lésions avec divers Acm spécifiques SEP, comme détaillé dans le tableau 1. Ces résultats obtenus après examen des régions du cerveau et des lésions sur un total de 55 cas de 6 centres sep de différents pays ont consolidé la preuve de la présence de l'expression de la protéine env HERV-W dans la SEP.

Tableau 1.
Des études antérieures sur la détection immuno-histologique de l'enveloppe de HERV-W  dans la SEP et les cerveaux de contrôle.

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Ces observations ont signalé sa détection dans les cellules astrogliales ou macrophages au sein de lésions de SEP et dans les cellules endothéliales au sein des lésions de type hyper-aigus de Marburg. Cependant, quelles cellules immunitaires ou gliales expriment cette protéine dans le système nerveux central et où, au cours du développement des lésions et en fonction de leurs différentes étapes de l'activité jusqu'à la fin de la vie de patients SEP ? (lorsque le matériel d'autopsie est collectée), reste encore une question ouverte. En outre, lorsque la détermination d'une telle expression fut localisée en fonction du développement de la lésion SEP, cela nécessitait une analyse systématique des cerveaux SEP, à partir des premiers infiltrats inflammatoires péri-vasculaires jusqu'aux plaques.

Pour répondre à ces questions, la présente étude a effectué une analyse systématique de la protéine d'enveloppe de HERV-W (MSRV-Env) avec la distribution et la localisation cellulaire à différents stades de développement des lésions SEP, en utilisant une large cohorte d'échantillons SEP bien caractérisés avec l'un des 3 anticorps hautement spécifiques monoclonaux qui ont été précédemment utilisés pour examiner son expression dans les sections des lésions de SEP (Perron et al., 2012).

Ici, nous avons montré que la protéine MSRV-Env est abondamment présente dans les lésions cérébrales de SEP et est intimement associée à des zones actives de démyélinisation où les macrophages et les microglies représentent le type cellulaire prédominant exprimant MSRV Env. Seule une expression modérée a été observée dans les astrocytes réactifs à travers les zones de lésions actives et chroniques, tandis que rarement dans les zones de lésions inactives. L'expression dans les macrophages péri-vasculaires et dans les cellules endothéliales voisines est apparu tout à fait essentiellement dans les zones de début de démyélinisation.

2. Matériels et méthodes
2.1. matériau d'autopsie

Des échantillons de cerveau de 20 patients avec un diagnostic clinique et neuropathologique confirmé SEP ont été obtenus rapidement et ont été immédiatement fixés dans du formol tamponné (en collaboration avec The Brain Bank Pays-Bas, Amsterdam, Dr. I. Huitinga, coordinateur). La Banque du cerveau des Pays-Bas a reçu l'autorisation d'effectuer des autopsies pour l'utilisation de tissus et pour l'accès aux dossiers médicaux à des fins de recherche, du comité d'éthique du Centre VU médical (Amsterdam, Pays-Bas). Six cas sans maladie neurologique ont été choisis en tant que témoins. Des échantillons de tissus provenant de cas de contrôle ont été pris de la matière blanche sub-corticale ou du corps calleux, les régions où la plupart des lésions de sclérose en plaques ont été rencontrées et ont donc été analysées. Des échantillons de tissus SEP ont été sélectionnés sur la base d'IRM post-mortem et les lésions ont été classées selon des critères histo-pathologiques validés comme précédemment publié (De Groot et al., 2001). Les lésions de la substance blanche trouvées par IRM ont ainsi été obtenues à partir de différents endroits dans tous les cas. Par conséquent, les cas avec des étapes de lésions différentes ont été inclus dans la présente cohorte SEP. Cependant, différents types de lésions ont également été obtenus à partir de cerveaux individuels dont l'activité lésionnelle peut encore être détectée par autopsie dans la plupart des cas (van Horssen et al., 2012). Des informations cliniques pertinentes ont été extraites des dossiers médicaux et sont résumée dans le tableau 2. Tous les patients et les témoins ou leurs proches, avait donné un consentement éclairé pour l'autopsie et l'utilisation de leurs tissus cérébraux à des fins de recherche.

Tableau 2.
Informations détaillées sur les cas de SEP et les contrôles inclus dans l'étude immuno-histochimique.

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2.2. Anticorps

Tous les anticorps ont été des anticorps monoclonaux (mAb) de souris IgG obtenus après immunisation, avec soit la protéine recombinante (Env) ou l'immunisation plasmide. Des hybridomes sélectionnés ont été cultivés in vitro pour la production d'anticorps. la purification a été réalisée avec un mAb de protéine A-Sepharose et la pureté du produit final contrôléé par analyse HPLC. Leur spécificité a été contrôlée en utilisant des protéines MSRV-Env produites dans E. coli (non glycosylée) ou dans des cultures de cellules humaines transfectées (glycosylé) et encore purifiées sous forme de protéines de longueur complète sans endotoxine recombinante pour analyses ELISA et WB. Les cellules transfectées ont été utilisées pour immunofluorescence et analyse immuno-cytochimie de spécificité mAb (voir matériel supplémentaire).

2.3. immunohistochimie

Des tissus au formol fixés par paraffine sur chaque région sélectionnée est en série sectionnée à 5 microns dans les grandes et successives zones couvrant la totalité de la lésion et colorées pour la protéine protéo-lipidique (PLP; plpc1 clone; Serotec) et avec complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II (DAKO ) pour caractériser l'étape de la lésion. La protéine d'enveloppe HERV-W (env MSRV-) a été détectée en utilisant GN mAb_03 à une concentration de 10 pg / ml. Les coupes ont été déparaffinées dans du xylène et réhydratées par alcool gradué dans de l'eau distillée et le peroxydase endogène a été stoppé par incubation des lames dans 0,3% de peroxyde d'hydrogène dans le méthanol. Des sections en série de chaque échantillon de tissu ont été incubées pendant une nuit avec des anticorps appropriés et ensuite incubées avec un anticorps anti-souris/lapin, la peroxydase de raifort à partir du kit EnVision (Dako) pendant 30 minutes à la température ambiante et finalement avec du tétrachlorure de benzodiazépine. Entre les étapes d'incubation, les coupes ont été soigneusement lavées avec du PBS. Après un court rinçage à l'eau du robinet les sections ont été incubées avec hématoxyline pendant 1 min et abondamment lavées avec de l'eau du robinet pendant 10 min. Enfin, les sections ont été déshydratées avec de l'éthanol suivie par xylol et montées avec Entellan (Merck, Darmstadt, Allemagne) pour l'examen systématique de tous les domaines de la lésion. Tous les anticorps ont été dilués dans du PBS contenant 0,1% d'albumine de sérum bovin (Boehringer Mannheim). Pour les sections de localisation cellulaire, elles ont été mises en incubation pendant une nuit avec des anticorps dirigés contre la protéine Env HERV-W suive d'une incubation avec l'Alexa-594-anti-souris chèvre (1: 400; Molecular Probes). Les astrocytes ont été visualisés à l'aide de l'anti-protéine acide fibrillaire gliale lapin (GFAP, 1: 500; Dako) et la microglie / macrophages en utilisant soit du lapin anti-Iba1 (1. 100; Wako, réf 019-19741) ou du lapin anti-p22phox (Santa Cruz Biotechnology, ref. sc-20781). Les deux anticorps ont été appliqués pendant 1 h et cela a  été suivi par une incubation avec la chèvre Alexa-488-anti-lapin (1: 400; Molecular Probes). Après lavage, les lames ont été recouvertes de Vectashield (Vector Laboratories) additionné de 0,4% DAPI pour colorer les noyaux. l'analyse microscopique a été réalisée avec un microscope confocal laser à balayage Leica TCS SP2 AOBS (Leica Microsystems, Heidelberg, Allemagne).

3. Résultats
Les coupes ont été préparées à partir des blocs de tissus de 20 patients atteints de sclérose en plaques et la classification des lésions intermédiaires a été basée sur la détection immuno-histochimique de cellules inflammatoires exprimant le CMH de classe II d'antigènes / HLA-DR et du modèle de détection de PLP qui révèlent des zones de perte de myéline ou la présence de myéline dans les cellules phagocytaires comme décrit précédemment (Laman et al., 2001). Sur la base de ces colorations, nous avons sélectionné 6 actives, 7 actives chroniques et 7 lésions inactives chroniques dans les sections étudiées. les zones de lésions «actives» ont été classées comme des lésions avec perte de myéline et avec macrophages parenchymateux abondants. les zones de lésion "chronique actives" ont été caractérisées par un centre gliotique démyélinisé hypo-cellulaire avec astrogliose et un rebord hyper-cellulaire contenant microglie et des macrophages activés. Les zones de lésion "Inactives chroniques", contrairement aux «actives» et les zones de lésions «chroniques actives», étaient dépourvues de macrophages et sporadiquement contenaient certaines microglies activées. La substance blanche des échantillons provenant de tous les échantillons de contrôle ne montrent aucun signe de changements dans la distribution de la myéline et manquaient des microglies activées et des macrophages infiltrés.

Dans les échantillons de matière blanche des contrôles, les anticorps anti-Env ont faiblement réagi sur les cellules gliales isolées (Fig. 1). Les cellules gliales avec une faible Env-positivité ont été observées dans NAWM entourant les lésions SEP (données non présentées).

Figure. 1. voir document original

Les protéines HERV-W Env ont rarement été détectées dans les échantillons de la substance blanche des contrôles (A; protéo-lipide protéine-PLP). Exemple d'expression cellulaire limitée aux rares cellules isolées gliales (B, encart). Le grossissement est indiqué par les barres représentant 50 um.

Avec un contraste marqué, par rapport à des échantillons témoins de la substance blanche et NAWM de cerveaux SEP, MSRV-Env était abondamment présent dans les zones de démyélinisation avec l'inflammation en cours (figure 2 (A) -. (C)). En particulier, les macrophages infiltrants et les microglies activées ont été fortement marquées avec des anticorps dirigés contre MSRV-Env (Fig. 2 (E) et (F)). Des infiltrats lymphoïdes denses au voisinage de cette plaque active ont été observées et MSRV-Env a été détectée dans une proportion de ces cellules lymphoïdes. Fait intéressant, non seulement elle intervient sur les monocytes mais aussi sur les cellules T, comme le montre la co-coloration de quelques cellules positives pour CD3 (Fig. 2 (G)). astrocytes réactifs des MSRV-Env-positifs ont également été détectés tout au long de lésions actives (Fig. 2 (C) et (F) avec GFAP double coloration).

Figure. 2. voir document original

Des lésions actives de SEP (A, coloration PLP) avec un afflux de leucocytes (B, HLA-DR coloration avec l'anticorps anti-LN3). La protéine HERV-W Env a été exprimée par les macrophages (C-amplifié de la zone encadrée en A; flèche en pointillés) et astrocytes réactifs (C; flèche simple). La protéine HERV-W Env est faiblement exprimée dans les poignets péri-vasculaires (La région agrandie dans D était éloignée de ce qui devait être présenté et correctement vue dans A et n'est donc pas représentée en A). Avec marquage immuno-fluorescent, une protéine Env HERV-W a été observée dans la microglie Iba-1 positive (E) et GFAP positifs astrocytes (F). Elle a été détecté dans quelques lymphocytes CD3 positifs au sein de brassards péri-vasculaires indiqués dans D (G-grossissement de D). Dans les figures A-D, la coloration spécifique apparaît en brun avec une contre-coloration des cellules en violet / bleu. Dans les figures E-G, la coloration spécifique apparaît en rouge pour HERV-W Env, et en vert pour Iba-1 (E), pour GFAP (F) et pour CD3 (G). Les zones co-tachées ou des cellules, pour chaque combinaison de deux marqueurs, apparaissent en jaune. Les noyaux cellulaires sont contre-colorés en bleu foncé. Le grossissement est indiqué par les barres représentant 25 microns dans A-D, 20 pm de C & G et 10 pm E & F.

Dans un processus de démyélinisation péri-vasculaire précoce (figure 3 (A) -. (B)), les macrophages péri-vasculaires infiltrant du vaisseau sanguin contigu ont été presque exclusivement colorés avec un anticorps anti-Env, ainsi que les cellules endothéliales voisines (figure 3 (C). -(RÉ)). En outre, cette expression de MSRV-Env était limitée à la zone de démyélinisation, comme superposée avec la petite surface avec une diminution ou à l'absence de PLP coloration dans la partie supérieure gauche à côté de la paroi du vaisseau sanguin (Fig. 3 (A)). À l'inverse, les microglies activées (MHC-II positif sur la Fig. 3 (B)) sont étendues bien au-delà de cette zone démyélinisée initiale, reflétant probablement l'activation par des cytokines pro-inflammatoires sécrétées avec grande diffusion intraparenchymateuse. Ainsi, l'activation de la microglie immunoinflammatoire n'a pas causé directement l'expression MSRV-Env, qui a été localisé dans la zone de démyélinisation activement.

Figure. 3. voir document original

Lésion nouvellement formée. Une démyélinisation péri-vasculaire précoce est mise en évidence sur la zone blanche, sans coloration PLP, à côté de la partie supérieure gauche de l'élément vasculaire central (A). Elle est associée aux macrophages positifs à Env péri-vasculaires seulement (C & D grossissement de C, centré sur le vaisseau sanguin à la zone démyélinisée à sa gauche), alors que la microglie est déjà activée à une plus grande distance du vaisseau sanguin et à partir de la zone appauvrie du PLP, comme le montre l'étiquetage LN3 d'expression HLA II (B). Le grossissement est indiqué par les barres représentant 25 microns dans A-C et 5 um D.

Le profil d'expression cellulaire de cette protéine de HERV-W dans des zones de lésions chroniques actives, tout en présentant des similitudes avec la distribution observée dans les zones actives en tant que protéine de MSRV-Env, était fortement régulée à la hausse dans la microglie activée, et a été étonnamment coïncidente avec le rebord d'une grande lésion démyélinisante comme représenté sur la Fig. 4. Ici, le bord d'une lésion en expansion est décorée par une ligne Env-positive (4 C) coïncidant avec la détection HLA DR-positive (4B). Le fait que les deux microglies activées (démyélinisation actives des cellules) et microglie fusiforme bipolaires (migration de cellules), a montré une forte expression de la protéine MSRV-Env (4D) et suggère que cette «ligne de la microglie" représente la "ligne de progression" des cellules démyélinisantes qui élargissent les lésions dans de telles plaques actives chroniques.

Figure. 4. voir document original

La lésion chronique active démyélinisée SEP montrant une grande surface de tissu complètement démyélinisée sans coloration PLP  (pâle / blanc en partie en bas à droite dans A, par rapport à brun partie supérieure myélinisée PLP-positif), avec un rebord de microglies activées HLA-DR-positive ( LN3-coloration dans B). L'expression de la protéine HERV-W Env a été augmentée de façon marquée le long de la même ligne au bord de la lésion (C) et co-localisée avec activé et la migration microglie (d-grossissement de Box en C). Le grossissement est indiquée par les barres représentant 1 mm en A-C et 20 um D.

Dans les zones de lésions inactives chroniques, l'intensité de la coloration a été remarquablement réduite et limitée à quelques astrocytes HERV-W Env- immuno-réactifs sporadiques et faible fluorescence de la poussière, comme des structures extracellulaires fibrotiques où la protéine sécrétée MSRV-Env peut rester présente (Fig. 5 ).

Figure 5 voir document original
La lésion inactive chronique SEPO démyélinisée se caractérise par des sections à dominantes non colorées avec un anticorps anti-PLP (A, montrant seulement une petite zone positive PLP dans la partie en bas à droite) et très peu nombreuses et microglies dispersées microglie HLA-DR-positive (B). Dans les lésions inactives chroniques HERV-W Env l'expression de la protéine a été principalement détectée dans les astrocytes hypertrophiques et leurs processus (C). Le grossissement est indiquée par les barres représentant 1 mm de A-B et 20 um C.

Lorsqu'on prend ensemble toutes les données de cette vaste enquête immuno-histochimique de ces différents types de lésions de 20 cerveaux SEP différents, il est devenu évident que la protéine d'enveloppe expression de HERV-W est nettement présente à la hausse au sein de toutes les lésions inflammatoires ou dans les microglies actives démyélinisantes au bord des lésions chroniques. Il se localise principalement sur les macrophages activés et la microglie, astrocytes réactifs, qui coïncident étroitement avec la localisation de la démyélinisation active telle qu'elle est détectée dans tous les cerveaux SEP examinés (n = 20).

4. Discussion
La protéine d'enveloppe de HERV-W (env) est connue pour provoquer des effets immuno-inflammatoires cytopathologiques sur les gliales et sur des cellules humaines en culture et dans des modèles animaux. Cela a été montré pour MSRV-Env, telle que codée par les clones isolés à partir de particules de type virus SEP (Rolland et al., 2006, Perron et al., 2001, Perron et al., 2013 et Kremer et al., 2013), et même pour le physiologiquement domestiqué HERV-W Env "syncytine" copie impliqué dans la fusion placentaire syncytiotrophoblaste (Bonnaud et al., 2004), lorsque anormalement exprimé dans les astrocytes de souris transgéniques (Antony et al., 2004). Les effets pathogènes de l'enveloppe de HERV-W coïncident donc avec les principales voies sous-jacentes caractéristiques de la SEP.

L'analyse immuno-histochimique détaillée a montré que la protéine d'enveloppe correspondante a été détectée dans les étapes caractéristiques successives de lésions de sclérose en plaques en association étroite avec les cellules et les caractéristiques histopathologiques constituant des caractéristiques de démyélinisation actives.

L'expression HERV-W (MSRV-Env)  semble être associée à une démyélinisation active à partir du stade précoce, impliquant des cellules endothéliales, des macrophages péri-vasculaires et microglie macrophage par infiltration voisine au sein du parenchyme cérébral, à la progression de la lésion tardive au sein de la microglie réactive ce qui détermine la limite entre une grande plaque démyélinisée et NAWM. Ainsi, une détection faible persistant dans quelques astrocytes survivants au sein de la lésion inactive tardive est également apparue cohérente. Au niveau cellulaire, les résultats de l'observation systématique du début à la zone active de démyélinisation dans différents patients ont montré que la production de protéines HERV-W Env dans les macrophages péri-vasculaires et microglie apparaissent comme un continuum pivot de démyélinisation active, que les astrocytes réactifs étaient significativement colorés à tous les stades de la lésion, mais dans une moindre mesure, et seulement dans de rares cellules astrogliales survivantes de lésions inactives chroniques, qui peuvent également correspondre par la capture de la protéine Env à leur surface, que les infiltrats lymphoïdes occasionnels composés de cellules-T positives, qui peuvent représenter plutôt la membrane liée aux protéines de production active, et que des macrophages péri-vasculaires, des cellules endothéliales ont été colorées au début dans les lésions de démyélinisation. Dans ce dernier cas, les observations précédentes de coloration endothéliales similaires dans les lésions hyper-aiguës provenant des types SEP de Marburg (Perron et al., 2005) en conformité avec des résultats récents montrant les effets de médiation TLR-4.  MSRV-Env dans les cellules endothéliales (Duperray et al., 2015 ) suggèrent une interaction entre ces types de cellules et l'expression MSRV-Env au début et / ou de la phase active de la formation de lésions au niveau du cerveau de la barrière hémato-encéphalique. Ceci est soutenu par la détection négative dans les éléments vasculaires des zones de lésion plus vieilles que dans NAWM. En ce qui concerne les lymphocytes, comme le sang périphérique des lymphocytes T n'a pas exprimé l'ARN HERV-W dans la SEP, ce que les cellules tueuses naturelles (NK) ont fait (Mameli et al., 2012), d'autres études sont nécessaires pour élucider le phénotype de ce sous-type T de cellules exprimant la protéine HERV-W MSRV-Env dans le cerveau SEP. Néanmoins, nous pouvons simplement observer ce qui serait attendu de la liaison et / ou de la présentation par les cellules présentatrices d'antigène voisin de cette protéine rétrovirale endogène à certaines chaînes V-bêta du récepteur des cellules T, qui est connu pour induire un super-antigène puissant comme l'activation des lymphocytes T, comme précédemment montré (Perron et al., 2001). Étant donné que cette dépendance révélée a entraîné l'activation TLR4 en amont des voies immunitaires innées (Rolland et al., 2006), les observations actuelles de macrophages et / ou l'activation microgliale avec l'expression de MSRV-Env dans les premiers stades de zones démyélinisées sont compatibles avec leur rôle dans un recrutement ultérieur de cellules T, ainsi que la sur-expression induite par des intégrines à la surface des cellules endotheliales voisines (Duperray et al., 2015). Fait intéressant, cela pourrait illustrer comment l'activation d'un nombre disproportionné de cellules T peut se produire dans le SNC SEP, libérant ainsi de façon inattendue d'énormes quantités d' Interferons gamma et d'autres molécules pro-inflammatoires.

Lorsque l'on considère toutes les sections étudiées dans le cerveau de la cohorte actuelle, 100% des cas de sclérose en plaques se sont révélés positives pour la protéine MSRV-Env. Comme tous les cas de SEP testés dans les études antérieures avaient montré aussi la positivité de cette protéine d'enveloppe de HERV-W, le nombre total de cas de sclérose en plaques avec MSRV-Env lésions cérébrales positives dans les études dédiées est de 75%.

Dans leur ensemble, nos données indiquent que l'enveloppe de HERV-W peut être un facteur clé dans la progression de la lésion, mais cette toxine endogène est toujours présente dans la phase terminale de lésions avec coloration comme des structures fibreuses extracellulaires ou de rares astrocytes survivants. Un point clé est que HERV-W, au moins sa protéine MSRV-Env, est exprimé dans le tissu de la lésion post-mortem impliquant qu'il est impliqué dans la démyélinisation active du développement précoce de l'expansion chronique des lésions, jusqu'à la fin de vie de patients atteints de SEP. Elle est donc susceptible d'être produite à partir de l'apparition de la maladie, tout au long de son parcours. Cela ne correspond pas aux facteurs transitoires activés "hit-and run" de la maladie, déclencheurs pathogènes ni à une activation non spécifique de la plupart des copies défectueuses HERV qui peuvent être régulées positivement transcriptionnellement, affectant divers détection d'ARN (Johnston, 2001), mais ne sont pas traduites dans la production de protéines (Perron et al., 2005).

Depuis que l' enveloppe de HERV-W a été démontrée comme étant un immunopathogène puissant aux propriétés gliotoxiques (Rolland et al., 2006, Perron et al., 2001 et Kremer et al., 2013), l'expression permanente de la protéine HERV-W Env semble être une condition suffisante pour alimenter les cascades pathogènes correspondantes initiées aussi par TLR4 (Rolland et al., 2006 et Kremer et al., 2013). Comme il fut démontré les effets efficaces résultant d'une neutralisation par un anticorps spécifique anti MSRV-Env (Rolland et al., 2006, Curtin et al., 2015 et Kremer et al., 2014), ceci confirme la spécificité de MSRV- env dans la pathogénie observée. L'enveloppe de HERV-W dans la SEP (MSRV-Env) est donc plus susceptible de correspondre à un élément central de la pathogenèse et à une cible thérapeutique potentielle dans cette maladie. Son association avec la démyélinisation des cellules dans les lésions, soutient la raison d'être d'une stratégie thérapeutique en utilisant un anticorps de neutralisation ciblant cette protéine endogène. Un anticorps neutralisant humanisé est maintenant disponible en tant que IgG4 humaine recombinante, GNbAC1 (Curtin et al., 2015). La Phase I des essais cliniques chez des volontaires sains et la phase IIa chez des patients atteints de sclérose en plaques, une étude d'un an avec des perfusions mensuelles de GNbAC1, ont donné de bons résultats (Curtin et al., 2015, Curtin et al., 2012 et Derfuss et al., 2014) et a confirmé que GNbAC1 n'a pas affecté la physiologie immunitaire des patients (Zimmermann et al., 2015). Ils attendent maintenant les résultats d'une grande étude multi-centrique de phase IIb, qui devrait fournir des résultats permettant de conclure sur ce qui reste à observer maintenant, au niveau thérapeutique.



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Fred1208

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Message  Fred1208 le Jeu 7 Juil 2016 - 13:06

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