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l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

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panopteric

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l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  panopteric le Dim 24 Fév 2013 - 16:44

Le fingolimod est un bel espoir d'échappée des patients jusqu'ici enfermés
dans un diagnostic de "sclérose en plaques" et qui pouvait
semblait inexorable. Une maladie sans cause connue qui bénéficie
d'un traitement à l'action elle aussi mal expliquée en physiopathologie
conventionnelle, mais qui perpétue une connaissance et un
usage empiriques attestés. L'occultisme auto-immun, lui, essaie
encore de se raccrocher au wagon.


Les
essais cliniques récents montrent une efficacité plus grande de ce
nouveau médicament que de la référence actuelle,
l'interféron-béta, sur la fréquence des poussées et l'évolution de
la maladie. Abaissant la fréquence cardiaque, il nécessite cependant une
surveillance cardiologique.
Les immunologistes observent que le fingolimod
entraine la dégradation des "récepteurs membranaires couplés à la
protéine G", des
dispositifs d'activation cellulaire usuels chez les vertébrés
supérieurs. Par ce mécanisme, ils pourrait bloquer l'émigration à partir
du thymus et des ganglions lymphatiques, vers la lymphe, le
sang et les organes, des lymphocytes T "de réserve". Ce mécanisme
indirect a été étudié dans le cadre de l'hypothèse "autorisée"
dys-immunitaire de la sclérose en plaques, mais une action directe
sur la gaine de myéline est cependant également probable du fait de
la nature chimique du fingolimod.

réflexion complète ici:

http://interlivrehypertexte.over-blog.com/article-traversee-des-formes-et-plus-sclerose-115635226.html
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Domyleen

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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 0:38



Merci, Panoptéric, pour cette réflexion intéressante!

Cependant, nous sommes un site d'information (pas seulement la seule information "autorisée")et afin d'apporter de la crédibilité à "ta" réflexion, il serait judicieux que tu te présentes et expliques le lien que tu entretiens avec cette maladie ..., et, également, que tu cites tes sources, à propos du Fingolimod, (dont, effectivement, nous connaissons peu de choses).

Là, tu nous renvoies à un lien, pour plus d'infos, (ok, merci!) Mais, il s'agit d'un site, (???) sans rapport avec la SEP, mais avec la médecine chinoise, ... d'où le champignon à l'origine du Fingolimod), et de plus, il semble que tu sois l'auteur de l'article complet d'où est extraite "ta" réflexion ...
Ainsi: bas de page: "Par panopteric - Publié dans : médecine conjonctive - Communauté : santé publique"

Franchement, nous avons besoin d'avoir davantage d'infos sur le sens de ton intervention, si tu veux que nous y accordions quelque crédit!

Merci!
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Domyleen

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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 1:36

Le fingolimod est un bel espoir d'échappée des patients jusqu'ici enfermés dans un diagnostic de "sclérose en plaques"

Bel espoir d'échappée, ... des patients enfermés ... ?? En fait, il m'apparaît que tu n'as pas de rapports avec la SEP, mais seulement avec un courant de pensée autour du thème de "l'enfermement" ... et ton pseudo "Panoptéric"?? n'a de rapport (eh, oui, je viens de lire quelques unes de tes interventions sur d'autres sites du même genre), qu'avec le mot "Panoptique", ce qui n'a rien à voir avec la SEP (même si, comme pour toute maladie, nous sommes "enfermés dans le diagnostic", lol!)

Donc, définition de Panoptique, pour ceux qui ne connaissent pas, ou qui, comme moi, pensaient qu'il ne s'agissait que d'un bâtiment carcéral imaginé par un architecte, il y a deux siècles .. (je m'endormirai moins bête, ce soir, lol!):

Le panoptique est un type d'architecture carcérale imaginée par le philosophe utilitariste Samuel Bentham et son frère, Jérémy Bentham, à la fin du xviiie siècle. L'objectif de la structure panoptique est de permettre à un gardien, logé dans une tour centrale, d'observer tous les prisonniers, enfermés dans des cellules individuelles autour de la tour, sans que ceux-ci puissent savoir s'ils sont observés. Ce dispositif devait ainsi créer un « sentiment d'omniscience invisible » chez les détenus. Le philosophe et historien Michel Foucault, dans Surveiller et punir (1975), en fait le modèle abstrait d'une société disciplinaire, inaugurant une longue série d'études sur le dispositif panoptique.
« La morale réformée, la santé préservée, l'industrie revigorée, l'instruction diffusée, les charges publiques allégées, l'économie fortifiée — le nœud gordien des lois sur les pauvres non pas tranché, mais dénoué — tout cela par une simple idée architecturale. »
— Jeremy Bentham, Le Panoptique, 1780. (L'ouvrage, de 56 pages, est traduit de l'anglais et imprimé par ordre de l'Assemblée législative en 17911.)

Mais:
Des variations autour du panoptisme peuvent être vues de nos jours, participant de façon moins bruyante que leur équivalent pénal, à la « société de surveillance ».

http://fr.wikipedia.org/wiki/Panoptique

Donc, un courant plilosophico-politique, sujet à polémiques, et qui n'a rien à voir avec le but du forum.

Désolée, .... Eric??? Mais ce genre d'intervention, qui consiste à poster des liens permettant d'accéder à des sites sans rapport avec la SEP, sera supprimée, à l'avenir.



panopteric

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réponse

Message  panopteric le Lun 25 Fév 2013 - 8:58

bonjour

houla ...

je suis médecin intervenant dans le champ du handicap, et immunologiste, je voulais simplement dire que le fingol. qui est une belle avancée a un mode d'action qui n'a sans doute rien à voir avec son rôle immunosuppresseur; ce qui enferme ce n'est pas la maladie, bien au contraire, mais l'étiquette que le grand public tend à lui mettre (auto-immunité ici). juste une réflexion pour encourager les recherches quine suivent pas une pensée dominante, c'est tout

bonne journée !

(quand aux références sur le fingol., l'article wikipedia est bien fait)

M

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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  M le Lun 25 Fév 2013 - 11:37

Ce n'est pas le grand public mais les labos et les associations de malades qui parlent de maladie auto immune! Mais lorsque l'on vend de l'immuno dépresseur, cela facilite les choses... Mais ils préfèrent le terme immuno modulateur Smile C'est plus vendeur et cela fait plus sophistiqué, plus pointu comme traitement. Or c'est aussi toxique qu'une chimio.

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Domyleen

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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 12:15

panopteric a écrit:
... je voulais simplement dire que le fingol. qui est une belle avancée a un mode d'action qui n'a sans doute rien à voir avec son rôle immunosuppresseur

Merci pour ces précisions, en effet, c'est important, mais est-il possible d'expliquer davantage et de fournir des liens vers des études pertinentes qui confirment les modes d'action de cette molécule?
(N'étant ni médecin, ni scientifique, j'ai un peu de mal à comprendre le rôle du Fingolimod ...)

ce qui enferme ce n'est pas la maladie, bien au contraire, mais l'étiquette que le grand public tend à lui mettre (auto-immunité ici). juste une réflexion pour encourager les recherches quine suivent pas une pensée dominante, c'est tout

Perso, mais cela n’engage que moi, je ne peux qu’adhérer à ces propos … et « encourager les recherches qui ne suivent pas la pensée dominante » dans ce cas, sur l’auto-immunité, laquelle, nous le rappelons souvent, ici, n’est que « l’hypothèse » qui a été retenue, il y a plus de 30 ans, et qui, pour l’instant, n’aboutit à rien …

C’est important, en effet de le rappeler …

Le seul reproche que j’avais à te faire consiste dans le renvoi à des sites plus généraux, sur un courant de pensée, certes intéressant, mais qui déborde du cadre de la maladie, et n’a plus grand-chose à voir avec la raison d’être de ce forum ….

Donc, en tant que « modo », je, ... recadre, afin d’éviter des polémiques … et des discussions sur des sujets sans rapports avec la maladie.

Partant du principe que nous aimerions conserver la plus grande ouverture d’esprit possible, et un esprit critique, alors, bien sûr, nous « marchons sur des œufs », et les tentatives de « récupération » par des groupes, qui, au départ, n’ont de points communs que le désir de s’affranchir d’une « pensée dominante », et la curiosité d’explorer d’autres pistes, sont légion … Les limites sont floues, et la « liberté de pensées » (lol !) peut très vite se retourner contre nos objectifs de départ.

Encore une fois, je ne dis pas que ce soit là ton objectif, (une tentative de récupération), mais il serait plus acceptable, pour le bon fonctionnement de ce forum, que tu puisses limiter « tes » réflexions (les tiennes, bien persos, et non celles d’un groupe représentant un courant de pensée), et le partage de liens, vers le seul domaine, objet de ce forum, qui nous réunit ici : la Sclérose En Plaques !

Bref, je te demande, simplement, de « recadrer » tes interventions sur … la SEP !

En aucun cas, je ne mets en doute tes bonnes intentions, ni ta volonté à vouloir nous aider …., à voir « out of the box », comme disent les anglo-saxons !

(Autre chose: je précise que le tutoiement, entre pseudos, n'est que "forumesque", et en aucun cas un manque de respect ...)





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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 12:58

M a écrit:Ce n'est pas le grand public mais les labos et les associations de malades qui parlent de maladie auto immune!

Et les médecins, surtout les neuros!!

Je constate cependant une évolution (à moins que ce ne soit moi qui "entende" différemment ... ???), mais, quand on m'expliquait, au début, ce qu'était une maladie "auto-immune", je comprenais que j'avais un système immunitaire prévu, en quelque sorte pour se retourner contre lui-même, comme s'il était "monté à l'envers", une sorte de défaut mécanique congénital! Or, aujourd'hui, j'entends plutôt, que "pour une raison inconnue", le système immunitaire s'attaque à son propre organisme, au lieu de le défendre .. cette explication, sans me satisfaire vraiment, me paraît plus "acceptable", plus facile à admettre ...

Mais lorsque l'on vend de l'immuno dépresseur, cela facilite les choses... Mais ils préfèrent le terme immuno modulateur C'est plus vendeur et cela fait plus sophistiqué, plus pointu comme traitement. Or c'est aussi toxique qu'une chimio.

Attention, Manu, ce sont deux modes d'actions différents: les immuno-modulateurs ont un mode d'action "sélectif" (seules certains acteurs du système immunitaire, sont ciblés), et les "suppresseurs" bloquent l'activité du SI, dans sa globalité. ( ce qui rend "immuno-déprimé").

Fingolimod, alias Gilénya, est classé parmi les "suppresseurs"!! (d'où de possibles effets secondaires, comme les infections, puisque le Système Immunitaire n'effectue plus son rôle de défense de l'organisme et laisse la "porte ouverte" aux virus et autres attaques extérieures ... )


panopteric

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renforcement surveillance fingolimod

Message  panopteric le Lun 25 Fév 2013 - 13:29

M a écrit:Or c'est aussi toxique qu'une chimio.



voici justement les dernières recommandations de l'ansm, quant à la surveillance cardiaque. mais il n'en reste pas moins que cette découverte originale donne de l'espoir ((et je précise que si je me sens concerné par la sep, je n'appartiens à aucun groupe d'intérêt ni de pression, ni économique, ni politique ! ))

En fait, le Fingol. qui diminue l'activation des cellules, n'est pas spécifique des cellules du système immunitaire, d'où sans doute ces effets négatifs aussi sur la fréquence cardiaque. Restons donc attentifs.

http://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Gilenya-fingolimod-renforcement-des-mesures-de-surveillance-cardiovasculaire-Point-d-information/(language)/fre-FR
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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 22:20

panopteric a écrit:
En fait, le Fingol. qui diminue l'activation des cellules, n'est pas spécifique des cellules du système immunitaire, d'où sans doute ces effets négatifs aussi sur la fréquence cardiaque. Restons donc attentifs.

Ah, ok!! Le Fingolimod diminue donc l'activation de cellules autres (que celles du système immunitaire), ce qui n'est pas sans conséquences ... Et ces conséquences ne sont malheureusement pas maîtrisées à ce jour ...

Merci pour ce dernier lien, qui tombe à pic:
Il est écrit:
Gilenya est un médicament indiqué en monothérapie par voie orale, dans le traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente (malgré un traitement par interféron bêta ou définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année).

Or, certains patients semblent "bénéficier" de ce traitement, directement, dès la première poussée, et sans avoir essayé l'interféron avant ... ??? Des neuros inconscients?? (voir la présentation de "Galway-girl", tout récemment).

Concernant le mode d'action du Fingolimod:
Cet article de Mars 2011:

Le sphingosine-1-phosphate (S1P), produit du métabolisme des sphingosines, régule de nombreuses fonctions biologiques (prolifération et survie cellulaire, migration cellulaire, fonctions immunitaires, fonctions cardio-vasculaires) par le biais de 5 sous-types de récepteurs. Leur expression dans tous les types cellulaires du cerveau sous-tend différentes fonctions (myélinisation, neurogenèse, europrotection, etc.) qui justifient l’intérêt de leur modulation dans de nombreuses pathologies cérébrales, en particulier celles mêlant des désordres immunitaires au développement des lésions cérébrales. Si plusieurs agonistes des récepteurs au S1P sont en cours de développement clinique, seul le fingolimod est enregistré dans le traitement de la sclérose en plaques. Ses effets bénéfiques peuvent s’expliquer à la fois par son action sur les lymphocytes et par son action sur les mécanismes cellulaires cérébraux de la sclérose en plaques.
R. Bordet

http://pharmacologie.edimark.fr/publications/LPH/la-lettre-du-pharmacologue/parution:1813
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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 22:35


Avant de l'égarer (en ce moment, je perds tout!), je poste ce lien vers un article très très intéressant sur le Fingolimod:

Il s'agit d'un mémoire:
MÉMOIRE
présenté par
Aurélien BOUDEAU
Pour l’obtention du
Diplôme de l’École Pratique des Hautes Études


Le travail présenté dans ce mémoire s’inscrit dans la recherche et la caractérisation à visée thérapeutique de modulateurs spécifiques et sélectifs des récepteurs humains de la sphingosine-1- phosphate (S1P).

http://www.ephe.sorbonne.fr/images/stories/scd_ephe/monographies_svt/biol_cell_mol/ephe_dip_boudeau_pcm08.pdf
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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Lun 25 Fév 2013 - 23:58

panopteric a écrit:

Les immunologistes observent que le fingolimod
entraine la dégradation des "récepteurs membranaires couplés à la protéine G", des dispositifs d'activation cellulaire usuels chez les vertébrés supérieurs. Par ce mécanisme, ils pourrait bloquer l'émigration à partir
du thymus et des ganglions lymphatiques, vers la lymphe, le sang et les organes, des lymphocytes T "de réserve". Ce mécanisme indirect a été étudié dans le cadre de l'hypothèse "autorisée" dys-immunitaire de la sclérose en plaques, mais une action directe sur la gaine de myéline est cependant également probable du fait de la nature chimique du fingolimod.

Et dans le "Mémoire" cité ci-dessus (lequel date de Juillet 2008), il est écrit: (pages 9 et 10).

L’implication plurielle du récepteur S1P1 a particulièrement été étudiée et décrite dans le cadre
de la séquestration ganglionnaire des lymphocytes = circulants induite par les agonistes du S1P1 tels que le SEW2871 ou le FTY720. A l’inverse du SEW2871, le FTY720 est un agoniste médiocre des S1PRc. Néanmoins, il devient sous sa forme phosphorylée un agoniste de haute affinité pour les S1P1-3-4-5
. La phosphorylation du FTY720 est réalisée in vivo par la EPHE Banque de Monographies SVT 9sphingosine kinase de type 2 ; Le FTY720 étant un très mauvais substrat de la sphingosine kinase 1.
Ainsi, le FTY720 emprunte (partiellement) la même voie de biosynthèse que la sphingosine.

Le FTY720 est capable d’induire la séquestration in vivo des lymphocytes circulants au sein des ganglions lymphatiques et de réduire en nombre l’afflux de lymphocytes sensibilisés au site de l’inflammation.
Le FTY720 présente ainsi une efficacité importante dans de nombreux modèles animaux de transplantation mais, à l’inverse des immunosuppresseurs classiques (tels que la
cyclosporine ou le sirolimus), n’induit pas de cytotoxicité.
De plus, et cette propriété est capitale, il permet le maintien d’une bonne capacité de réponse anti-virale et n’inhibe ni l’activation ni la prolifération des LT .

Initialement, une série de travaux expliquait la lymphopénie induite par le FTY720 par une capacité du composé à induire spécifiquement l’apoptose des cellules T.

Cette hypothèse a été réfutée par le fait que les doses de FTY720 nécessaires pour l’obtention de ces effets in vitro étaient très largement supérieures aux quantités circulantes obtenues lors de lymphopénies induites après administrations in vivo.

La séquestration des lymphocytes, à l’origine d’une lymphopénie importante sans inactivation et/ou destruction des lymphocytes, est, vraisemblablement induite à deux niveaux par le FTY720 phosphorylé.
D’un côté, les thymocytes en maturation dans le thymus sont bloqués avant leur entrée dans la voie sanguine. De l’autre, les lymphocytes circulants sont piégés dans les ganglions lymphatiques grâce à l’induction d’un état d’insensibilisation aux facteurs chimiotactiques nécessaires au retour des lymphocytes dans la circulation sanguine, après passage dans les ganglions.

Cette désensibilisation serait expliquée par la capacité du FTY720 phosphorylé à entraîner l’internalisation, puis la dégradation du récepteur S1P1
. Celui-ci ne pourrait alors plus influer sur le chimiotactisme des lymphocytes nécessaire à leur retour dans la circulation.
En complément de l’insensibilisation lymphocytaire, l’activation du S1P1 serait également à l’origine d’une fermeture des jonctions serrées de l’endothélium thymique et ganglionnaire.
Cahalan et al ont publié récemment une étude basée sur l’observation de ganglions lymphatiques murins ex vivo en microscopie biphotonique. En appliquant sur ces explants le SEW2871, les auteurs ont pu mettre en évidence un blocage du passage des cellules T médullaires vers les sinus lymphatiques, antichambre de la circulation lymphatique.
Le passage des lymphocytes en transit au travers des
cordons médullaires est possible grâce à l’ouverture de jonctions endothéliales intercellulaires, « les portes stromales ». L’imperméabilisation de cette barrière endothéliale conduirait donc à une inhibition complète de la diapédèse requise pour la diffusion des lymphocytes vers la circulation sanguine.
Etant donné la cinétique de l’effet, l’inhibition de la migration ne peut pas être attribuée à l’internalisation du S1P1, ce processus nécessitant beaucoup plus de temps.

Les deux mécanismes présentés précédemment peuvent être complémentaires dans le processus de lymphopénie induite par le FTY720.
La fermeture des jonctions serrées est en effet un
processus très rapide (de l’ordre de quelques secondes) mais aussi réversible alors que l’internalisation du S1P1
à la surface des lymphocytes est un processus plus tardif.
On peut donc imaginer des effets du FTY720 à court terme pour la séquestration rapide des lymphocytes au sein EPHE Banque de Monographies SVT 10 des organes lymphoides secondaires (OLS) et des effets à plus long terme liés à la persistance du produit dans l’organisme, permettant ainsi la désensibilisation des lymphocytes aux signaux promigratoires de la S1P circulante.

Les deux hypothèses ne s’appliquent pour autant pas à l’ensemble de la population lymphoïde. Quelques cas particuliers sont en effet à mettre en exergue afin d’appréhender l’implication mutuelle de la régulation dépendante du S1P1 des lymphocytes et des tissus hôtes où ils sont temporairement hébergés.

Les lymphocytes en transit dans la rate conservent, par exemple, leur capacité migratoire constitutive malgré l’internalisation du récepteur. Le S1P1 exprimé par
les lymphocytes spléniques apparaît alors comme un activateur/catalyseur du chimiotactisme basal.

Autres cas particuliers, les lymphocytes NK (Natural Killer) et les lymphocytes activés vis-à-vis d’un antigène ne ré-expriment plus le S1P1 à leur surface, ignorant ainsi les signaux susceptibles de les ramener vers les OLS. Ces exemples nous interpellent sur l’éventuelle interaction du S1P1 avec les autres acteurs du chimiotactisme lymphocytaire : les chimiokines et leurs récepteurs associés.


Dans ce mémoire, l'étudiant décrit le mode d'action du Fingolimod (FTY/20), et de son action anti-rejet pour les greffons de reins, (études arrêtées en phase III), et de son action pour empêcher la destruction de la gaine de myéline, dans la SEP.
D'autre part, les deux systèmes considérés sont le système vasculaire et le système immunitaire.
Et comme il semble que le système vasculaire joue un rôle important dans la SEP (ex les veines du cou et la CCSVI), alors, je me demande, en effet: si un patient SEP a des problèmes de circulation veineuse, est-il prudent d'aller vers ce traitement Fingolimod (Gilénya) ???
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Re: l'espoir fingolimod mais le dogme "auto-imun"...

Message  Domyleen le Mar 26 Fév 2013 - 0:48



Je précise que ce Mémoire est extrêmement bien documenté, et fait référence à 163 publications! (bon courage!!)

Dont celui-ci: Auteurs Bruno Stankoff et Catherine Lubetzki, entre autres ... (donc, "pensée autorisée", lol!)

Stankoff, B., Barron, S., Allard, J., Barbin, G., Noel, F., Aigrot, M. S., Premont, J., Sokoloff, P., Zalc, B., and Lubetzki,
C. Oligodendroglial expression of Edg-2 receptor: developmental analysis and pharmacological responses to
lysophosphatidic acid. Mol.Cell Neurosci. (2002) 20: 415-428

Le résumé:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12139919

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