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Présentation Geneuro 12/02/2018

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Fred1208

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Présentation Geneuro 12/02/2018

Message  Fred1208 le Mer 14 Fév 2018 - 10:13




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Fred1208

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Re: Présentation Geneuro 12/02/2018

Message  Fred1208 le Sam 17 Fév 2018 - 21:06

Traduction :

La mission de GeNeuro

Développer des thérapies qui améliorent la vie des patients avec
maladies neurodégénératives et auto-immunes
• En tirant parti de la biologie des rétrovirus endogènes humains (HERV) pour arrêter les facteurs causaux associés à ces troubles
• Le domaine  HERV est une nouvelle frontière initiée par GeNeuro depuis 2006, basée sur 15 ans de R & D à l'Institut Mérieux et à l'INSERM.
• Concentration initiale sur la sclérose en plaques et le diabète de type 1, tous deux dans des essais cliniques de phase II

Rétrovirus endogènes humains (HERV)
Insertions génomiques rétrovirales (ADN) ancestrales
Les éléments HERV sont latents dans le génome humain
• Représente environ 8% du génome humain total
• La transposition génétique conduit à un nombre de copies variable, avec des copies non omniprésentes chez les individus
• Les HERV sont normalement latents mais peuvent être réactivés et produire des protéines virales

Lien manquant entre les infections virales et les maladies auto-immunes/Maladies neurodégénératives mal comprises
• De fortes données épidémiologiques associent les virus environnementaux à ces maladies
• Cependant les virus environnementaux ne semblent pas jouer
un rôle direct dans leur développement
• Ces virus peuvent activer la production de protéines HERV par
infection des cellules permissives
• Les protéines HERV pathogènes ont été impliquées comme facteurs causaux des maladies auto-immunes / neurodégénératives


Virus déclenchant les protéines HERV et leur lien avec la maladie
Exemples de maladies déclenchées par une enveloppe de protéine HERV

• Des protéines pathogènes HERV ont été trouvées en grandes quantités dans les organes concernés
• La pathogénicité est généralement déclenchée par une enveloppe de protéine virale (anormalement exprimée) - pHERV Env

• Des toxicités de pHERV ont été trouvées dans :
• Micrroglie
• Précurseurs d'oligodendrcytes
• Cellules d'ilots bêta pancréatiques
• Neurones
• Cellules de Schwan
• Autres…

Schéma :

Organes concernés, virus suspectés activants

A gauche :

HERV-W
SNC substance grise
Cytomegalovirus, toxoplasmose
Psychoses inflammatoires,40 à 60% des cas ?

HERV-K
Motoneurones
Virus neurotropes
SLA sporadique

HERV-K
Membrane synoviale
Virus ?
Polyarthrite rhumtoide

Autres maladies ?
(Lupus systémique, psoriasis etc..)

A droite

HERV-W
SNC substance blanche
EBV, HSV1, HHV6, VZV, ...
SEP 75 à 100% des cas

HERV-W
Nerfs périphériques
Cytomegalovirus  
PDIC 50% des cas ?

HERV-W
Pancreas
Enterovirus, virus cocksakie..
Diabète de type 1
50 à 60% des cas ?

Pipeline maladies initiées par HERV

Colonne gauche :

Programme
GNbAC1
SEP rémittente
SEP progressive

GNbAC1
Diabète de type 1

GNbAC1
PIDC

Autres approches anticorps HERV-W
Pychoses inflammatoires

Autres approches anticorps HERV
HERV-K pour SLA  

A Droite

50 centres 270 patients pour SEPs rémittentes Résultats attendus T12018 Parenariat avec Servier, hors US et Japon

Etude options possibles après résultats à 48 semaines

Phase 2a preuve de concept
Essai lançé en avril 2017
Résultats attendus T3 2018

Preuve de concept, essai phase 2a en préparation

Agrément de R & D avec NIH pour la SLA

Un partenariat bien conçu dans la SEP avec Servier
GeNeuro conserve les droits américains

Accord d'option

 Paiement d'option de 37,5 millions d'euros
 Essai de phase IIb en cours pour la SEP mené par GeNeuro
 Option Post Phase IIb pour exploitation du GNbAC1 pour la SEP hors USA et Japon
 A exercé en décembre 2015 son option d'achat de 8,6% de GeNeuro pour 15 millions d'euros
 Lancement de l'étude ANGEL-MS, entièrement financée par Servier

Contrat de licence
 Phase III financée par Servier
 Jusqu'à 325 millions d'euros de paiement d'étapes de développement et de vente
 Redevances échelonnées sur les ventes futures en phase de croissance
 Conservation du droit de première négociation sur GNbAC1 dans d'autres indications dans les territoires Servier

GeNeuro conserve tous ses droits pour les États-Unis et le Japon
(67% du marché mondial de la SEP)et sur toutes les autres indications du GNbAC1

Développement de Geneuro pour la SEP
Pour la SEP rémittente aujourd'hui, le paradigme de traitement actuel se concentre sur le contrôle des rechutes

Réduction du taux de rechute par les principaux médicaments contre la SEP (données tirées d'essais cliniques de phase III de deux ans)

A gauche

CRABs (Copaxone, Rebif, Avonex, Betaseron)

Ventes 2016 : 9,8 milliards de Dollars (49%)

A droite

Prise orale et intraveineuse

Ventes 2016 : 10,9 milliards de dollars (51%)

Les médicaments actuellement approuvés ciblent les voies immunitaires
Ces médicamens ont tous un impact sur le système immunitaire et avec effets secondaires potentiels

Besoin médical critique non satisfait
La SEP entraîne inévitablement une incapacité progressive

SEP au premier diagnostic (Post SCI (Syndrome Clniquement Isolé))

Primaire progressive: 15%
Récurrente-rémittente: 85%

Peu de médicaments pour les formes progressives de la maladie

Évolution du patient

8 personnes sur 10 diagnostiquées avec une SEP rémittente passent en forme secondairement progressive

Aucun médicament n'empêche le passage d'une forme rémittente à une forme progressive


Présence dans le cerveau de la protéine d'enveloppe de HERV-W (pHERV-W Env)

•L'agent pathogène pHERV-W Env est très
présent chez les patients atteints de SEP
•Trouvé dans 100% des lésions cérébrales de la SEP
• Trouvé également dans 75% du sang des patients
• L'expression dans le cerveau est en corrélation avec l'activité de la lésion
• Détecté dans les zones de démyélinisation active
des premiers stades aux derniers stades de la maladie

pHERV-W Env infiltrant des macrophages périvasculaires lors du début de lésion de démyélinisation

Mode d'action dans la SEP du pHERV-W Env

A gauche

Cellules précurseuses d'oligodendrocytes (OPCs)
Procéde de remyélinisation bloqué
Neurodégénération

Milieu

pHERV-W Env intéragit avec les récepteurs TLR4

Droite

Cellule immunitaire
Libération de cytokines pro-inflammatoires
Déclenche l'attaque par le système immunitaire
Neuroinflammation

Le GNbAC1 cible le pHERV-W Env pour agir sur la neuroinflammation ET la neurodégénération

A gauche

Cellules précurseuses d'oligodendrocytes
La remyélnisation redémarre
Neurodégénération

Au milieu

pHERV-W Env
Stoppe l'interaction avec les récepteurs TLR4
Anticorps humanisé monoclonal GNbAC1

A droite

Cellules immunitaires
Nutralisation de la source d'inflammation
Neuroinflammation

Essai CHANGE-MS Phase IIb : confirmer l'efficacité de GNbAC1,
Résultats complets T1 2018

A gauche

 Essai international en double aveugle,
étude de phase 2b contre placebo
 patients SEP rémittente de 18 à 55 ans
EDSS de 0 à 5,5
 1 attaque l'année précédente ou 1 lésion Gd +
dans les 3 mois suivant le dépistage,
Injection de modulateurs (DMT)  concomitants non autorisés
 1 er Endpoint : Total # Gd + lésions sur le cerveau
IRM semaines 12, 16, 20 et 24
  Endpoints de la remyélinisation : Modification de MTR dans NAWM (analyse substance blanche), cortex cérébral et lésions

Milieu

Résultats à 6 mois présentés à l'ECTRIMS octobre 2017
Période 1, 6 doses répétées, 270 patients

Droite

Second endpoint
Résultats finaux T1 2018
Période 2, 6 doses répétées, 270 patients
IRM - Administration de GNbAC1

Résumé des résultats de CHANGE MS à 24 semaines

Gauche

Redémarrage du processus de remyélinisation
Forte augmentation du transfert de magnétisation dans NAWM (analyse substance blanche) et das le cortex, déjà visible à 24 semaines
Neurodégénération

Milieu

GNbAC1
Anticorps monoclonal humanisé IgG4
Ecellente sécurité et tolérance

Droite

Neutraliser une source d'inflammation
Echec sur le nombre cumulatif de nouvelles lésions Gd+ et autres marqueurs inflammatoires
Réduction significative statistiquement des lésions sur population "active" à 24 semanes (post hoc)
Neuroinflammation

GNC-003 (CHANGE MS) Résultats de sécurité à 24 semaines
Pas de problèmes de sécurité et de tolérance sur 24 semaines

Nombre qui a fini l'étude (nombre total au dessus)

Effet secondaire grave
Considéré comme effet secondaire grave (Hématurie macroscopique résolue)
Effet secondaire ayant entrainé l'arrêt
Effet secondaire ayant entrainé la mort

GNC-003 (CHANGE MS) Résultats d'efficacité à 24 semaines
Pas d'effet sur les mesures inflammatoires de 12 à 24 semaines

GNC-003 (CHANGE-MS) Analyses post-hoc à 24 semaines 
Preuve d'apparition tardive de l'effet anti-inflammatoire chez les patients "actifs" (au moins une lésion visible Gd+ à l'IRM) à 18 mg / kg

 Lors de l'analyse de la population "active", le potentiel
bénéfice du traitement apparaît à 24 semaines pour 
18 mg / kg 
 L'effet semble être significatif à l'IRM
 La dose de 18 mg / kg dose semble plus efficace que les autres doses
 Effet à confirmer à 48 semaines, résultats finaux T1 2018
Mesures du taux de transfert de magnétisation (MTR) à 24 semaines
Preuve de remyélinisation avec la dose la plus élevée par rapport au placebo dans NAWM (analyse substance blanche) et cortex

Chez les patients atteints de SEP, la MTR est réduite par rapport à la poulation saine pour la substance blanche (NAWM) et le cortex cérébral
 On retrouve ce gradient pathologique sur les bandes MTR dans l'étude CHANGE-MS
 À 24 semaines, les bandes du NAWM ont montré une
augmentation positive de MTR, avec des tendances statistiques en faveur du GNbAC1 à 18 mg / kg
 À 24 semaines, les bandes dans le cortex ont montré une augmentation positive de MTR, avec des tendances statistiques en faveur du GNbAC1 à 18 mg / kg
 Doit être confirmé dans les résultats à la semaine 48, résultats finaux fin T1 2018

Prochaines étapes pour le développement dans la SEP
Évaluer les résultats à 48 semaines de la phase IIb à la fin du T12018

• Sécurité et tolérance
• Résultats finaux inflammatoires
• Résultats finaux de remyélinisation
• Biomarqueurs

Définir la voie à suivre en termes de population à traiter
• Formes rémittentes et / ou
• Formes progressives de SEP
• Sous-groupes de SEP
• Identification des répondeurs à l'aide des biomarqueurs

Définir la voie à suivre en termes de comparateurs / combinaisons possibles
• En tant qu'agent unique et / ou
• En combinaison avec autre traitement existant

Développement de Geneuro pour le diabète de type 1

Diabète de type1 Besoins médicaux non satisfaits
Aucune thérapie modifiant la maladie disponible aujourd'hui

Gestion efficace des niveaux de glucose
 Les thérapies de remplacement de l'insuline ne sont pas satisfaisantes à long terme
> 50% des adultes atteints de DT1 ont un taux d'A1C (hémoglobine glyquée))> 8%
 Les conséquences graves d'un mauvais contrôle du niveau de glucose entrainent des dysfonctionnements et déficiences et concernent le système rénal, ophtalmique, cardiaque, vasculaire et nerveux
 Risque significatif de coma et de mort par hyperglycémie ou hypogycémie

La Préservation de la production d'insuline restante au moment du diagnostic
 La fonction des cellules β résiduelles peut prévenir l'acidocétose pendant de nombreuses années
 La préservation de la production d'insuline endogène est le meilleur pronostic pour les comorbidités du DT1

Diagnostic précoce
 Comprendre la physiopathologie du DT1 et le diagnostic précoce avec un biomarqueur pourrait faciliter le traitement du DT1 et possiblement préserver la fonction pancréatique

Diabète de type 1: mise à jour de l'étude RAINBOW
Essai entièrement recruté

• Phase IIa randomisée contre placebo sur GNbAC1 avec 60 DT1 récemment diagnostiqués, patients en Australie
• Test du GNbAC1 6 mg / kg contre placebo (randomisation 2: 1) sur 6 mois
• Les critères de tolérance et d'efficacité pharmacodynamique comme objectifs principaux
• Sécurité dans la nouvelle population de patients
• Lien entre la réponse et les biomarqueurs de pHERV-W Env
• Mesures d'efficacité pour évaluer le maintien de la production d'insuline (C-peptide)
• Autres biomarqueurs liés au DT1 tels que la consommation d'insuline, la glycémie, les anticorps anti-cellules bêta
• Pharmacocinétique et pharmacodynamique
• Une extension ouverte de 6 mois a commencé avec les premiers patients en novembre
• Résultats semestriels au T3 2018


Prochaines étapes pour le développement sur le DT1

RAINBOW - essai de phase IIa en cours en Australie
• FPFV (1er patient 1ère visite) S1 2017
• Recrutement terminé fin 2017, dans les délais
• LPFV (dernier patient 1ère visite fin T4 2017
• Résultats d'ici le T3 2018

Examen des résultats RAINBOW
• Sécurité et tolérance dans cette nouvelle population
• Incidence du GNbAC1 sur les mesures cliniques du DT1
• Relation entre la réponse et les niveaux de biomarqueurs de pHERV-W Env
Discussion avec les autorités de régulation pour un développement ultérieur
• Phase pivot IIb / III chez les adultes
• Plan de développement pédiatrique


Développper une nouvelle approche contre la SLA

Pathologie
 La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les cellules nerveuses
le cerveau et la moelle épinière
 60% des personnes atteintes de la SLA sont des hommes et 93% des patients sont caucasiens

Eléments laissant à penser que HERV-K Env est un facteur causal

motoneurones
 Les protéines HERV-K sont présentes dans le cerveau des patients SLA
 HERV-K Env a été observé dans la corne antérieure de
la moelle épinière, sur le site des mtoneurones inférieurs qui
dégénérent avec la SLA
motoneurones
 L'expression de HERV-K Env induit une toxicité pour les motoneurones de l'homme
 Signes de dysfonction motrice observés chez les souris transgéniques exprimant HERV-K Env

Marché
 6 000 personnes aux États-Unis reçoivent un diagnostic de SLA
chaque année. Près de 20 000 Américains ont laSLA.
 Pas de remède aujourd'hui. Les traitements actuels allongent modestement la durée de vie et gèrent modestement le confort du patient (temps de survie moyen à partir de la survenue, de 20 à 48 mois)

Etapes de développement
 Partenariat avec l'Institut National de Neurologie
 sur les roubles et accidents vasculaires cérébraux (NINDS), qui fait partie  l'Institut national de la santé (NIH)
 GeNeuro fournit des anticorps pour bloquer l'activité de la 
Protéine d'enveloppe HERV-K
 NINDS teste ces anticorps dans des modèles cellulaires et animaux dans lesquels la SLA est associée à HERV-K
 Objectif: obtenir une preuve de concept préclinique de cette
nouvelle voie thérapeutique pour lutter contre la SLA

Sources: "Le retrovirus-K endogène humain contribue à la maladie du motoneurone", Li et al., Sci Transl Med. 2015 30 septembre; Association SLA (www.alsa.org)

Développer une nouvelle approche contre la psychose inflammatoire

Pathologie
 La psychose inflammatoire comprend la schizophrénie et le
trouble bipolaire observé chez les patients présentant un
syndrome inflammatoire marqué d'une augmentation de la
Protéine C-réactive
 Les symptômes comprennent des hallucinations, des délires, la paranoïa, conduisant au retrait social, le trouble bipolaire se caractérise par des épisodes d'agitation et d'exaltation ou de dépression.

Eléments laissant à penser que HERV-W Env est un facteur causal
 Les protéines HERV-W Env et Gag sont plus nombreuses dans le
PBMC (cellules mononucléées du sang périphérique) et sérum de 50% à 60% des patients
Schizophrénie et trouble bipolaire sont corrélés avec une augmentation de protéine C-réactive
  Les gènes et les protéines HERV-W sont exprimés dans le
cortex des patients présentant des troubles psychotiques
 La démyélinisation due à HERV-W Env pourrait participer
à la dysfonction neuropsychiatrique
 HERV-W déclenché par la grippe, l'herpes ou la toxoplasmose épidémiologiquement associés à la schizophrénie.



Marché
 Environ 1% de la population mondiale souffre de
troubles psychotiques.
 Aucun traitement curatif n'existe aujourd'hui : les antipsychotiques ou les stabilisateurs de l'humeur sont des traitements symptomatiques, mais fréquemment ces médicaments n'empêchent pas le handicap et le retrait social, au prix de graves
Effets secondaires.

Etapes de développement

 Des collaborations se font avec des centres de recherche
France (Créteil et Bordeaux) sur l'épidémiologie
études et modèles animaux de troubles psychotiques.


Fortes bases pour de la croissance

Résumé financier

Gauche

Répartition du capital décembre 2017

Droite

Pertes et profits  

Revenus
Dépenses recherche et développement
Dépenses générales et administratives
Résultat d'exploitation (pertes)
Trésorerie et équivalents de trésorerie

Jalons d'amélioration des revenus dans les prochains douze mois, jusqu'aux résultats Phase II

Dernier patient dernière vsite essai clinique phase 2b SEP fin décembre 2017
 Recrutement complet de l'essai de phase IIa de GNbAC1 pour lele DT1 début février 2018
 Analyse des résultats de la Phase IIb à 48 semaines, T1 2018
US essai d'ouverture de phase II chez les patients atteints de SEP progressive secondaire
 Nouveaux anticorps anti-pHERV (par exemple SLA, psychose inflammatoire)
 Résultats DT1 Phase IIa T3 2018



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Re: Présentation Geneuro 12/02/2018

Message   le Lun 19 Fév 2018 - 10:22

Salut Fred
Hormis aux usa, sais-tu s'il y a des phases tests plus proches de la France pour nous (2aires progressives).
Merci
Jérôme
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Fred1208

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Re: Présentation Geneuro 12/02/2018

Message  Fred1208 le Lun 19 Fév 2018 - 10:41

Bonjour jérôme.

A ma connaissance, non.

Ceci étant dit, il faut attendre.

1 Les résultats positifs fin mars au pire.
2 Si ces résultats, comme je le pense, sont TRES positifs, je pense que Geneuro demandera une AMM conditionnelle, avec en parallèle la phase 3 financée par Servier.

Il y aura peut-être une mise à disposition à titre compassionel.

On en reparle fin mars.



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Re: Présentation Geneuro 12/02/2018

Message   le Lun 19 Fév 2018 - 11:53

Je te passerai un coup de fil prochainement.
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Re: Présentation Geneuro 12/02/2018

Message   le Lun 19 Fév 2018 - 15:23

Fred,
Je viens de relire ta traduction, c’est assez incroyable!
Merci beaucoup

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Re: Présentation Geneuro 12/02/2018

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