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EVOBRUTINIB (Merck H. KGaA) - études phase III

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Message  Birmancat Mar 5 Mar 2019 - 11:05

Bonjour,

J'ignore ce que cette nouvelle recherche, un traitement par voie orale va donner, mais je la cite ici :

- La phase IIb, en cours, a été présentée à l'ACTRIMS 2019, à 
  Dallas,
- elle a enrôlé 267 patients, soit rémittants-récurrents soit 
  secondaires progressifs, âgés de 18 à 65 ans 

cf.
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2019/03/04/actrims2019-evobrutinib-significantly-reduces-brain-lesions-in-relapsing-ms-phase-2-trial-shows/ 

Extraits, traduits via google translate, seul le texte original, en anglais, fait foi :

"# ACTRIMS2019 - Evobrutinib réduit de manière significative les lésions cérébrales dans les cas de récidive de la SEP, selon des essais de phase 2 (si j'ai bien compris, phase 2b en cours)

4 mars 2019

Evobrutinib, candidat oral de Merck KGaA pour le traitement de la sclérose en plaques (SEp) récurrente, est sans danger et peut considérablement réduire les lésions cérébrales actives en 24 semaines de traitement, comme le montrent les résultats de l’étude en cours de phase 2.

Xavier Montalban, Ph.D., de l'hôpital universitaire Vall d'Hebron à Barcelone, a présenté les résultats de l'exposé intitulé «Analyse primaire d'une étude de phase II randomisée, contrôlée par placebo, de l'inhibiteur de tyrosine kinase Evobrutinib (M2951) de Bruton chez des patients «atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente» »lors du 4ème forum annuel du Comité des Amériques pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ACTRIMS), qui s'est déroulé du 28 février au 2 mars 2019 à Dallas, au Texas…."

lire le reste de l'article, via un traducteur en ligne si nécessaire.

lien vers l'exposé :
https://actrims.confex.com/actrims/2019/meetingapp.cgi/Paper/3602

lien vers la phase IIb EN COURS :
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02975349?term=evobrutinib&rank=6


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Message  Birmancat Lun 20 Mai 2019 - 15:48

Bonjour,

Pour continuer ce sujet, suite au congrès AAN 2019 qui vient de se terminer à Philadelphie (USA) où plus de 10'000 neurologues étaient présents :

https://www.nationalmssociety.org/About-the-Society/News/Emerging-MS-Therapies,-Advances-in-Stopping-Progre


Extrait traduit via google translate, seul le texte original en anglais, fait foi :

"Une façon différente de cibler les cellules B: le Dr Xavier Montalban (Université de Toronto, Ontario) a présenté de nouveaux résultats dans le cadre d'un essai de phase 2 de l'évobrutinib - une thérapie orale ciblant les cellules B, mais avec un mécanisme d'action différent de celui d'Ocrevus. L’évobrutinib inhibe une enzyme appelée «tyrosine kinase de Bruton», qui réduit l’activation des cellules B et inhibe les cellules immunitaires appelées microglies, qui ont été liées à la progression de la SEP. À 24 semaines, l'équipe avait précédemment signalé que le traitement expérimental était assez bien toléré et réduisait l'apparition de lésions cérébrales IRM actives chez les personnes atteintes de sclérose en plaques récurrente. À l’AAN, le Dr Montalban a indiqué que ces résultats avaient été maintenus pendant 48 semaines. (Résumé S56.004)"

Le résumé no S56.004 en anglais :

http://indexsmart.mirasmart.com/AAN2019/PDFfiles/AAN2019-002953.pdf

"Efficacy and Safety of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Evobrutinib (M2951) in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis over 48 Weeks: a Randomized, PlaceboControlled, Phase 2 Study  Xavier Montalban1,2, Douglas L. Arnold3,4, Martin S. Weber5, Ivan Staikov6, Karolina Piasecka-Stryczynska7, Emily C. Martin8, Fernando Dangond8, Jerry S. Wolinsky9 1Vall d'Hebron University Hospital, 2University of Toronto, 3Montreal Neurological Institute, McGill Univ, 4NeuroRx Research, 5Neurologie & Neuropathologie, Uni Gottingen, 6Department of Neurology, Acibadem City Clinic Tokuda Hospital, 7Outpatient Neurology Clinic, Hanka Hertmanowska MS Care Center, 8EMD Serono, Global Clinical Development Center, 9McGovern Medical School, UTHealth
 
Objective: Phase 2 study to compare evobrutinib (M2951) with placebo in relapsing multiple sclerosis (RMS).
 
Background: Evobrutinib is a highly-specific oral inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase, a key regulator of B cell and macrophage functions implicated in MS.
 
Design/Methods: In this double-blind study (NCT02975349), adult patients (≤65 years) with RMS were randomized to evobrutinib 25mg QD, 75mg QD, 75mg BID, open-label dimethyl fumarate (240mg BID; reference arm), or placebo for 48 weeks; placebo-treated patients switched to evobrutinib 25mg QD after 24 weeks. The primary endpoint was the total number of T1 gadolinium-enhancing (T1Gd+) lesions at Weeks 12, 16, 20, and 24. Secondary endpoints included annualized relapse rate (ARR), MRI measures at Weeks 24 and 48, and safety. Results: Of 267 randomized patients, 227 (85.0%) completed 48 weeks’ treatment. The primary endpoint was met: evobrutinib 75mg QD and BID significantly reduced the total number of T1Gd+ lesions at Week 12, 16, 20 and 24 versus placebo; a significant dose response was observed (p=0.001). There was no evidence of change in effect on T1Gd+ lesions (mean±SD; Wilcoxon signed-rank test) between Weeks 24 and 48 with evobrutinib 75mg BID (0.24±0.88 to 0.49±1.22; p=0.23) or evobrutinib 75mg QD (0.28±0.91 to 0.85±2.87; p=0.57). ARR (unadjusted [95% CI]) was 0.25 (0.12–0.44) for evobrutinib 75mg QD and 0.11 (0.04–0.25) for 75mg BID over 48 weeks, and 0.37 (0.17–0.70) for placebo over 24 weeks. Evobrutinib appeared well-tolerated throughout the study at all doses. Shifts to Grade 3–4 ALT and AST elevations from normal (grade 0) occurred in 8 (5.4%) and 6 (3.9%) evobrutinib-treated patients respectively, largely driven by events with onset within the first 24 weeks.
 
Conclusions: To our knowledge, evobrutinib is the first BTK inhibitor to demonstrate disease activity reduction in an autoimmune indication. The observed benefit-risk profile of evobrutinib supports further clinical development. "



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Message  Birmancat Lun 20 Mai 2019 - 17:13

Rebonjour,

Un article paru ce jour dans :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2019/05/16/aanam-positive-phase-ii-data-further-highlights-clinical-proof-of-concept-for-evobrutinib-first-oral-brutons-tyrosine-kinase-btk-inhibitor-to-report-positive-phase-ii-clinical-results-in/

en parle plus en détail. 

Un extrait (traduit via translate google, seul le texte original, en anglais, fait foi) :

" ... En termes de sécurité, les effets indésirables les plus courants du traitement par evobrutinib ont été la rhinopharyngite - plus communément appelée rhume - et l'augmentation des niveaux d'une enzyme hépatique appelée ALT, pouvant indiquer une atteinte hépatique. Aucune infection ni lymphopénie (réduction du nombre de globules blancs) n'a été rapportée.

«S'appuyant sur notre analyse initiale à 24 semaines, ces nouvelles données démontrent davantage le rôle potentiel de l'évobrutinib dans  la sclérose en plaques récurrante-rémittante, sous réserve d'investigations cliniques complémentaires», a déclaré Montalban. «Nous sommes ravis que ces données sur 48 semaines soutiennent davantage notre développement clinique continu d’évobrutinib et les recherches sur son efficacité pour les patients atteints de SEP.»"



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Message  Birmancat Mar 21 Mai 2019 - 7:36

Bonjour,

Voici le communiqué de presse de Merck du 10 mai 2019 concernant ces résultats (preuve du concept) :

https://www.merckgroup.com/en/news/pp2-data-further-highlights-clinical-proof-of-concept-for-evobrutinib-10-05-2019.html

Bonne journée  sunny



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Message  Birmancat Lun 23 Sep 2019 - 13:19

Bonjour,

L' ouverture de la phase 3 est annoncée, selon cet article du 23 septembre  2019 :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2019/09/11/emd-serono-initiates-pivotal-phase-iii-program-for-investigational-evobrutinib-in-relapsing-multiple-sclerosis/

2 études sur patients RR et SP avec activité 

- EVOLUTION RMS 1

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04032158?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&rank=2

- EVOLUTION RMS 2

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04032171?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&rank=1



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Message  Birmancat Jeu 18 Fév 2021 - 15:30

Recrutement ouvert,

France et Belgique, parmi les sites.

Cf.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338022?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&draw=2&rank=1

2ème étude parallèle, d'autres pays.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338022?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&draw=2&rank=1

Pour les SEP RR âge 55 ans max.

cat



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Message  Birmancat Ven 15 Oct 2021 - 8:30

Bonjour,


Merck annonce le 15.10.21 (ECTRIMS2021) que le recrutement pour la phase 3, RMS, est terminé, bonne nouvelle :

https://twitter.com/MerckHealthcare/status/1448921590272610334?t=vbtn2ahE1fMeK5OHDesgnQ&s=19

Bonne journée

PS: ce lien du 4 octobre 2021, plus facile d'accès :

https://www.tradingsat.com/actualites/informations-societes/merck-kgaa-recrutement-d-essais-cliniques-pour-le-rms-987391.html


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Message  Birmancat Ven 15 Oct 2021 - 8:43

++
Et lire ce communiqué de presse du 15.10.21, présentant les données post-hoc de la phase 2, terminée.


Le produit passe la BHE, et pénètre donc dans le cerveau.


https://www.newswire.co.kr/newsRead.php?no=932333

"De nouvelles données présentées à l'ECTRIMS montrent que l'évobrutinib est le premier inhibiteur de la BTK à démontrer une réduction significative des lésions à expansion lente (SEL) chez les patients atteints de SEP.
Les données post-hoc de la phase II montrent que l'évobrutinib réduit les processus d'inflammation aiguë et chronique dans le système nerveux central, qui peuvent être des indicateurs précoces de la progression de la maladie.
Des données supplémentaires indiquent que le traitement par évobrutinib était associé à une réduction de l'IRM et de l'activité des poussées dans une population de patients au pronostic plus sévère, sur la base des niveaux de base des neurofilaments.
La première et unique analyse intégrée de l'innocuité d'un inhibiteur de BTK incluant des patients atteints de SEP a démontré que l'évobrutinib est bien toléré dans le cadre de trois essais de phase II menés auprès de plus de 1 000 patients souffrant de maladies auto-immunes, dont la SEP.


Non destiné aux médias basés au Royaume-Uni et aux États-Unis.

Nouvelles fournies par Merck KGaA
15 octobre 2021 17:10



... "


(Traduit via www.deepl.com, seul le texte en anglais de la source, fait foi)


sunny



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Message  Birmancat Mar 5 Avr 2022 - 16:49

Bonsoir,


La suite du sujet avec cet article du 5 avril 2022, revenant sur les résultats de la phase d'extension 2 présentés à l'AAN :


https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2022/04/05/aan-2022-long-term-evobrutinib-safe-effective-relapsing-ms/


AAN2022 – Évobrutinib sûr à long terme, efficace dans la SEP récurrente.

Un traitement à long terme par évobrutinib réduit de manière sûre et efficace le taux de rechutes chez les adultes atteints de formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP), selon 2,5 ans de données d'une étude d'extension de phase 2.

Ces découvertes - soutenant le potentiel thérapeutique de l'évobrutinib dans la SEP récurrente - ont été partagées lors d'une présentation orale lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Academy of Neurology (AAN), qui se tiendra en personne du 2 au 7 avril à Seattle, et virtuellement du 24 au 26 avril.

"Nous travaillons sans relâche sur l'avenir des traitements de la SEP avec l'évobrutinib, qui cible à la fois l'inflammation aiguë et potentiellement chronique pour prévenir la progression de la maladie et obtenir de meilleurs résultats pour les patients", a déclaré Jan Klatt, MD, vice-président senior et responsable de l'unité de développement en neurologie. et immunologie chez Merck KGaA , le développeur de la thérapie (connu sous le nom d' EMD Serono en Amérique du Nord).

"Avec de nouvelles données sur l'évobrutinib à l'AAN, nous disposons désormais de deux ans et demi de données d'efficacité et de sécurité chez les patients atteints de SEP récurrente issues du plus grand essai clinique de phase 2 sur les inhibiteurs de la BTK", a ajouté Klatt.

L'évobrutinib agit en bloquant l'activité de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une protéine impliquée dans l'activation de certains types de cellules immunitaires dans le corps. Ces cellules, en particulier les lymphocytes B, provoquent l'inflammation et les attaques immunitaires anormales qui endommagent le système nerveux dans la SEP.

La thérapie, administrée sous forme de comprimé oral, devrait ralentir ou arrêter la neurodégénérescence chez les personnes atteintes de SEP.

Un essai clinique de phase 2 antérieur ( NCT02975349 ) avait évalué l'innocuité et l'efficacité de l'évobrutinib chez 267 adultes atteints de SEP récurrente, y compris la SEP récurrente-rémittente et la SEP progressive secondaire  active  .

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir soit de l'évobrutinib - dans l'un des trois schémas thérapeutiques, en particulier 25 mg une fois par jour, 75 mg une fois par jour ou 75 mg deux fois par jour - un placebo, soit le traitement contre la SEP approuvé par Biogen, Tecfidera  (fumarate de diméthyle).

Tous les régimes ont été administrés pendant 48 semaines (près d'un an), à l'exception du placebo, qui a été administré pendant 24 semaines et suivi d'évobrutinib (25 mg une fois par jour) pendant les 24 semaines restantes.

Les premiers résultats ont montré que la thérapie expérimentale était généralement sans danger aux trois doses et que sa dose la plus élevée (75 mg deux fois par jour) fonctionnait mieux qu'un placebo pour réduire à la fois les lésions cérébrales inflammatoires et les taux de rechute annualisés. Les résultats ont spécifiquement montré 0,11 rechutes par an pour la dose élevée après 48 semaines contre 0,37 pour le groupe placebo après 24 semaines (environ six mois).

De plus, 79 % des patients de ce groupe recevant la dose la plus élevée sont restés sans rechute après près d'un an de traitement.

Un total de 213 patients (80 %) ayant terminé l'essai ont choisi de s'inscrire à son étude d'extension en ouvert (OLE), dans laquelle tous reçoivent de l'évobrutinib à raison de 75 mg une fois par jour pendant 48 semaines, suivi de 75 mg deux fois par jour.

Les données précédentes de l'essai de phase 2 et de son étude OLE ont montré que les avantages de la thérapie se sont maintenus pendant deux ans.

Les données nouvellement annoncées concernaient les 164 patients (61%) ayant suivi au moins 132 semaines (environ 2,5 ans) de traitement dans l'étude OLE. Pour ceux initialement assignés à l'évobrutinib, la durée totale du traitement était de 180 semaines ou près de 3,5 ans.

Les résultats de l'étude OLE ont été partagés lors d'une présentation orale intitulée " Sécurité et efficacité de l'évobrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton dans la sclérose en plaques récurrente sur 2,5 ans de l'extension ouverte à un essai de phase II ".

Dans l'ensemble, le taux de rechute annualisé est resté faible (0,12 rechutes par an) pendant les 2,5 ans de l'OLE pour les patients ayant reçu la dose la plus élevée d'évobrutinib dans l'étude de phase 2.

En outre, la thérapie est restée généralement sûre et bien tolérée, sans qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié. Des événements indésirables ont été rapportés chez 77,5% des patients, et considérés comme liés à l'évobrutinib chez 27,7% des patients. Six événements indésirables graves étaient liés au traitement. Des infections graves ont été signalées chez neuf patients (4,2 %) ; trois d'entre eux ont été mortels, mais jugés sans rapport avec la thérapie.

Plus de deux ans après le début de l'étude OLE, plus de 81% des patients avaient des niveaux normaux d'anticorps, qui sont produits par les lymphocytes B. Cette proportion a été trouvée malgré le maintien du nombre de lymphocytes B à des niveaux bas pendant au moins jusqu'à 96 semaines (près de deux ans).

Des augmentations des taux d'enzymes hépatiques, suggérant des lésions hépatiques, ont été signalées au cours des trois premiers mois de l'OLE, mais uniquement chez les patients ayant reçu 25 mg d'évobrutinib ou de Tecfidera dans l'essai principal.

Des taux d'enzymes supérieurs à la normale, indiquant une inflammation pancréatique, ont été détectés chez une faible proportion de patients, mais n'ont pas été associés à des signes ou symptômes cliniques.

"Les données d'innocuité et d'efficacité de l'évobrutinib sur 2,5 ans [dans l'étude OLE] continuent de montrer une tolérance acceptable, sans nouveaux signaux d'innocuité, et une efficacité maintenue", chez les personnes atteintes de SEP récurrente, ont écrit les chercheurs.

La thérapie est actuellement testée sur plus de 1 800 adultes atteints de formes récurrentes de SEP dans deux essais de phase 3 de conception identique - EVOLUTION RMS 1 et 2 ( NCT04338022 et  NCT04338061 ) - dont les premières données sont attendues fin 2023.

 ..."






Traduit via Google traduction, seul le texte intégral de la source, en anglais, fait foi.



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