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TOLEBRUTINIB (ex BTK SAR442168, Sanofi)- étude de phase II + phase III

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Message  Birmancat le Sam 8 Fév 2020 - 10:13

Bonjour,

Je viens de lire cet article paru le 7 février 2020, qui parle d'un essai de phase 2 par Sanofi avec un traitement par voie orale, me rappelant l'Evobrutinib en cours de développement par Merck KGaA (cf. sujet ad hoc).

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/02/06/sanofi-brain-penetrant-btk-inhibitor-meets-primary-endpoint-of-phase-2-trial-in-relapsing-multiple-sclerosis

Extraits, traduits via google traduction, seul, le texte original en anglais de la source, fait foi :

"Moins de nouvelles lésions cérébrales ont été observées chez les patients traités par BTK Blocker dans la phase 2 de l'essai, selon les résultats.

L'inhibiteur expérimental de BTK SAR442168 a montré un profil de sécurité acceptable et a atteint son critère d'évaluation principal - une réduction significative du nombre de nouvelles lésions visibles sur une imagerie cérébrale - dans un essai de phase 2 chez des personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP), selon les résultats de l'étude.

SAR442168, anciennement connu sous le nom de PRN2246, est une petite molécule orale co-développée par Principia Biopharma et Sanofi Genzyme. Il agit en inhibant la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une protéine importante pour la prolifération des cellules immunitaires, en particulier les cellules B. En bloquant BTK, on s'attend à ce que SAR442168 puisse réduire l'inflammation qui endommage le système nerveux de la SEP.

Dans une précédente étude de phase 1 (ACTRN12617001457336) menée sur des volontaires sains, SAR442168 a montré un bon profil d'innocuité, aucun événement indésirable grave lié au traitement n'ayant été signalé. Surtout, les données de cette étude ont également démontré que SAR442168 peut traverser la barrière hémato-encéphalique, qui contrôle très sélectivement quels composés peuvent et ne peuvent pas entrer dans le cerveau par la circulation sanguine.

"Nous pensons que notre inhibiteur BTK a le potentiel de transformer la façon dont la SEP est traitée", a déclaré John Reed, MD, PhD, responsable mondial de la recherche et du développement chez Sanofi, dans un communiqué de presse. «Cette molécule pourrait être la première thérapie contre la SEP ciblée sur les cellules B qui non seulement inhibe le système immunitaire périphérique, mais traverse également la barrière hémato-encéphalique pour supprimer les cellules immunitaires qui ont migré dans le cerveau.»

L'essai de phase 2 (NCT03889639), financé par Sanofi, a recruté 120 personnes atteintes de SEP récurrente, âgées de 18 à 55 ans.

L' essai avait une conception «croisée». Les participants ont été divisés en deux groupes de 60. Un groupe a reçu l'une des quatre doses de SAR442168 pendant les 12 premières semaines de l'essai, puis «croisé» pour recevoir un placebo pendant quatre semaines supplémentaires. L'autre groupe a reçu le même traitement, mais dans l'ordre inverse - d'abord, quatre semaines de placebo, puis 12 semaines de SAR442168 à l'une des quatre doses. Cette conception permet aux participants de servir de leurs propres contrôles et minimise la quantité de traitement placebo nécessaire pour obtenir des résultats significatifs.

Selon Sanofi, le traitement par SAR442168 a atteint le critère d'évaluation principal de l'essai, réduisant de manière significative le nombre de nouvelles lésions cérébrales T1 hyperintenses activant le gadolinium (Gd) de manière dose-dépendante après 12 semaines de traitement. Ces lésions, visibles sur les clichés d'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, indiquent des zones endommagées du système nerveux.

Les résultats d'innocuité de l'étude de phase 2 étaient comparables à ceux de l'essai de phase 1 précédent. Des résultats plus détaillés du nouvel essai devraient être présentés lors des prochaines réunions médicales.
...
Les essais cliniques de phase 3 testant SAR442168 dans les formes récurrentes et progressives de SEP devraient commencer à la mi-2020. Les données de l'étude de phase 2 seront utilisées pour déterminer la dose de traitement donnée dans ces prochains essais.

De plus, les participants qui ont terminé les 16 semaines de l'essai de phase 2 ont la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension (NCT03996291)."


https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03889639?term=SAR442168#wrapper


https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03996291?term=SAR442168&draw=2&rank=2


Dernière édition par Birmancat le Dim 13 Sep 2020 - 16:47, édité 4 fois



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Message  Birmancat le Sam 8 Fév 2020 - 16:27

Rebonjour,

Cet article, paru le 6 février 2020, donne plus d'informations : il s'agit d'une phase 2b.

https://www.biopharmadive.com/news/sanofi-multiple-sclerosis-btk-drug-results/571841/

Extraits, traduits via google translate, seul le texte original en anglais, de la source, fait foi :

"
Les résultats des essais de Sanofi dans la SEP préparent le terrain pour des tests avancés.

En bref:

Avec les résultats positifs d'une étude à mi-parcours en cours, Sanofi introduit un médicament expérimental pour la sclérose en plaques dans un vaste programme de recherche à un stade avancé comprenant quatre études qui devraient commencer au milieu de cette année.

Plus de détails sur l'étude de phase 2b seront présentés lors d'une prochaine réunion médicale, selon Sanofi. Dans l'intervalle, la pharma française a révélé jeudi que son médicament réduisait considérablement le nombre de nouvelles lésions cérébrales observées chez les patients atteints de SEP récurrente tout en étant bien toléré, les résultats de sécurité étant conformes aux recherches antérieures.

Sanofi a autorisé le médicament, qui inhibe une enzyme connue sous le nom de BTK ou tyrosine kinase de Bruton, de Principia BioPharma à la fin de 2017. Bien que les fabricants de médicaments aient réussi à cibler le BTK pour le traitement du cancer, certains ont également étudié son application dans la SEP. Hormis Sanofi, Biogen et Merck KGaA ont avancé des inhibiteurs de BTK dans les essais cliniques de patients atteints de sclérose en plaques.

Aperçu :

Connue pour les soins du diabète et, de plus en plus, pour les investissements dans les médicaments contre le cancer et les troubles sanguins, la décision de Sanofi de tester son inhibiteur de BTK dans un vaste programme de stade avancé suggère qu'elle considère toujours la SEP comme une cible prioritaire.
...
Sanofi a l'intention de lancer deux essais de phase 3 dans la SEP récurrente ainsi que deux pour des formes plus rares de la maladie, connue sous le nom de SEP primaire progressive et secondaire progressive au milieu de cette année. On s'attend à ce qu'une étude testant son nouveau médicament dans la SEP récurrente contre Aubagio soutienne la soumission d'un dossier d'approbation aux autorités de réglementation américaines au cours du premier semestre 2024.

Plus tard, la société prévoit de soumettre son médicament pour la SEP primaire et secondaire progressive au cours du premier semestre 2025. Sanofi estime qu'il y a respectivement environ 900 000, 120 000 et 172 000 patients diagnostiqués avec une SEP récurrente, primaire progressive et secondaire progressive et que le marché mondial de la SEP dépasse les 20 milliards d'euros par an.

Bien que Sanofi ait de grandes aspirations pour son médicament, il lui faudra peut-être rattraper son retard. Merck KGaA a commencé une étude de phase 3 de son inhibiteur de BTK en août, avec une date d'achèvement principale fixée à septembre 2023. En mars 2018, la société biopharmaceutique allemande a publié les résultats d'un essai de phase 2 qui a montré que ses patients atteints de SEP en rechute traités par le médicament avaient beaucoup moins lésions comparées au placebo..."



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Message  Birmancat le Lun 20 Avr 2020 - 13:05

Bonjour 

Sanofi communiquera par visio-conférence, ce jeudi 23 avril 2020 sur les résultats de phase 2b : l'innocuité et l’efficacité de son inhibiteur ORAL SAR442168 chez les personnes atteintes d’une SEP...

" ...SAR442168 est conçu pour bloquer l’activité d’une protéine appelée kinase tyrosine de Bruton (BTK). Cette protéine est importante pour l’activité inflammation-conduite de certains types de cellules immunitaires, plus particulièrement les cellules B. En bloquant BTK, SAR442168 devrait réduire l’inflammation qui cause des dommages au système nerveux dans la SEP..."

Tiré de :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/04/20/sanofi-detail-trial-results-sar442168-oral-relapsing-ms-therapy-online-session/



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Message  Birmancat le Jeu 23 Avr 2020 - 7:25

Bonjour,

Voici le communiqué de presse du 23 avril 2020 de Sanofi:

https://www.sanofi.com/fr/media-room/communiques-de-presse/2020/2020-04-23-07-00-00

Pdf:

https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/media-room/press-releases/2020/2020-04-23-07-00-00-2020541-fr.pdf

Extraits, seul le texte original du communiqué de presse fait foi :

"
Sanofi : L’inhibiteur BTK à pénétration cérébrale a significativement Sanofi : L’inhibiteur BTK à pénétration cérébrale a significativement réduit l’activité de la sclérose en plaques récurrente-rémittente dans le cadre d’un essai clinique de phase II


  • Les objectifs (principal et secondaires) ont été atteints avec une réduction relative de 85 % ou plus du nombre de nouvelles lésions rehaussées au gadolinium sur les séquences en T1 et de lésions hyperintenses en T2, nouvelles ou ayant augmenté de volume

  • Aucun nouveau signal de sécurité identifié

  • L’inhibiteur BTK de Sanofi sera potentiellement le premier traitement de fond des multiples lésions cérébrales causées par la sclérose en plaques (SEP)

  • Sanofi va lancer quatre essais cliniques de phase III dans le traitement des formes récurrentes et progressives de la SEP



A suivre



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Message  Birmancat le Mar 2 Juin 2020 - 11:42

Bonjour,

Je viens de lire cette mise à jour du 2 juin 2020, avec l'ouverture d'une phase 3 par Sanofi sur SEP secondaire progressive non active.

"Étude sur la sclérose en plaques secondaire progressive non active (NRSPMS) Etude  de l'inhibiteur Tyrosine Kinase (BTK) SAR442168 (HERCULES)..."

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04411641?cond=Multiple+Sclerosis&sfpd_s=05%2F19%2F2020&sfpd_d=14&sel_rss=new14

Le recrutement n'a pas encore commencé, mais les critères sont déjà indiqués (cliquer sur le lien ci-dessus et faire défiler la page). J'ai retenu l'âge, 18 à 60 ans, EDSS 3.0 à 6.5, un dossier  sur la progression du handicap durant les 12 derniers mois clairement documenté, etc...

A suivre et bonne journée  sunny



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Message  Birmancat le Jeu 25 Juin 2020 - 14:27

Bonjour,

Sanofi lance 3 phases 3, dont le recrutement est ouvert (aux Etats-Unis):

1) sur SEP RR (Etude GEMINI 2)

Relapsing Forms of Multiple Sclerosis (RMS) Study of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor SAR442168 (GEMINI 2)


https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04410991?term=Btk+sanofi&draw=2&rank=1

2) sur SEP RR (Etude GEMINI 1)

Relapsing Forms of Multiple Sclerosis (RMS) Study of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor SAR442168 (GEMINI 1)


https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04410978?term=Btk+sanofi&draw=2&rank=2

Dans cet article du 25 juin 2020, on évoque le recrutement du 1er patient dans cette étude:

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/06/25/first-relapsing-ms-patient-enrolls-in-phase-3-gemini-1-trial-oral-sar442168/

"Premier patient RRMS inscrit à l’essai de phase 3 de SAR oral442168..."

3) sur SEP Secondaire Progressive Non Active (Etude HERCULES)

Nonrelapsing Secondary Progressive Multiple Sclerosis (NRSPMS) Study of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor SAR442168 (HERCULES)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04411641?term=Btk+sanofi&draw=2&rank=3

Bonne journée
sunny

PS: j'y vois la preuve que la SEP intéresse les pharmas, c'est tant mieux pour nous!



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Message  Birmancat le Dim 13 Sep 2020 - 17:14

Bonsoir,

Je viens de lire cet article du 11 septembre 2020 ici :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/09/09/sanofi-genzyme-continues-research-to-improve-the-lives-of-patients-with-multiple-sclerosis-with-new-data-presented-at-msvirtual2020/

"MSVirtual2020 - Le Tolebrutinib prévient la perte de myéline dans un modèle de démyélinisation de type SEP chez la souris..."

Dans cet article, j'ai sélectionné ce résumé pour MS-VIRTUAL 2020 (Ectrims-Actrims 2020 virtuel, 11.09-13.09.2020, pandémie oblige), car j'ai un peu de "mal" à comprendre le mécanisme d'action, derrière ce traitement de la SEP en développement (qui me rappelle Masitinib d'AB Sciences, Evobrutinib d'EMD Serono, Fenebrutinib de Roche, voir les fils ouverts sous ces noms sur ce forum).

traduit via www.deepl.com, seul le texte original en anglais de la source fait foi:

https://cslide.ctimeetingtech.com/msdc2020/attendee/person/4422

"
P0311 - Décodage de la signalisation de la tyrosine kinase de Bruton dans la neuroinflammation (ID 1381)
Intervenants
R. Gruber
Auteurs
R. Gruber M. Dufault N. Chretien J. Proto M. Zhang M. Lamorte E. Havari T. Turner A. Chomyk E. Christie B. Trapp D. Ofengeim


Numéro de la présentation


P0311


Sujet de la présentation


Thérapies de modification des maladies - Mécanisme d'action


Résumé


Contexte


La neuroinflammation du cerveau et de la moelle épinière, due en grande partie à des microglies résidant dans le SNC, a été proposée comme un facteur important d'accumulation de handicaps chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP).



La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est exprimée dans la microglie, ainsi que dans les lymphocytes B et les monocytes/macrophages situés en périphérie. Dans les lymphocytes B, cette kinase est un composant essentiel de la voie de signalisation du récepteur des lymphocytes B qui régule la prolifération, la maturation, la présentation des antigènes et la production d'immunoglobulines sécrétées. Nous émettons l'hypothèse qu'en plus de son rôle dans les cellules B, la BTK régule la signalisation inflammatoire délétère microgliale ; par conséquent, l'inhibition de la BTK avec un inhibiteur pénétrant le cerveau pourrait apporter un bénéfice thérapeutique au sein du SNC en ciblant l'immunité innée associée à la progression de la maladie dans la SEP.

Objectifs


Évaluer le rôle de la signalisation des BTK dans la modulation des processus inflammatoires dans les cellules microgliales, à la fois in vitro et in vivo.

Méthodes


L'immunohistochimie, le Western blotting et le séquençage de l'ARN ont permis de surveiller la BTK ou la phospho-BTK dans les cellules microgliales primaires de souris, le modèle de rongeur de démyélinisation à médiation par la cuprizone et les tissus cérébraux post-mortem de la SEP.

Résultats


L'activité basale du BTK dans les cellules microgliales murines in vitro a été augmentée par la stimulation de complexes immunitaires et réduite au silence par un inhibiteur du BTK. L'analyse du transcriptome a été utilisée pour générer une signature transcriptionnelle dépendante du BTK dans la microglie. Dans les tissus provenant d'échantillons d'autopsie, des études d'immunohistochimie et le séquençage d'ARN à noyau unique ont démontré que le BTK était exprimé dans les cellules B ainsi que dans les cellules microgliales, avec des niveaux accrus dans les échantillons de lésions de la SEP. Pour explorer plus avant le rôle du BTK in vivo, nous avons identifié un profil transcriptionnel dépendant du BTK dans le cerveau de souris traitées à la cuprizone.

L'administration orale d'un inhibiteur de BTK pénétrant dans le cerveau a permis de réguler à la baisse la signature de l'expression génique dépendante de la BTK dans le cerveau de souris traitées à la cuprizone. Enfin, à l'aide de tissus post-mortem, nous avons évalué les signatures d'activation dépendantes des BTK dérivées de modèles murins dans des échantillons de SEP.

Conclusions


En utilisant le modèle de toxicité induite par la cuprizone, nous étendons nos conclusions précédentes sur le rôle des BTK dans la microglie pour montrer que la signalisation inflammatoire dépendante des BTK dans ces cellules peut être modulée en utilisant des inhibiteurs de BTK pénétrant le cerveau in vivo, ce qui pourrait abroger la neuroinflammation induite par la microglie impliquée dans la progression de la maladie dans la SEP."

SUPPORT D'ÉTUDE : Sanofi"



Bonne spirée



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