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Mavenclad (Clabidrine)

Liseline
Liseline

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Message  Liseline Dim 2 Aoû 2020 - 8:29

Bonjour,

Après que le Mavenclad a été refusé une première fois par l'HAS en 2018 car son rapport bénéfices-risques était jugé défavorable, il est maintenant autorisé et remboursé en France (décision de l'HAS en date du 27/05/2020) pour les formes rémittentes très actives.
Cette autorisation est fondée sur une étude contre placebo, ce qui signifie que le rapport bénéfices / risques du Mavenclad n'a pas été comparé à celui d'autres biothérapies existantes (Tysabri, Ocrevus,...).

Voici les liens vers les avis de la Haute Autorité de Santé :
Celui de 18/09/2018, prononçant l'avis défavorable : https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-16607_MAVENCLAD_PICins_avis3_CT16607.pdf

Celui du 27 mai 2020, prononçant l'avis favorable suite à une réévaluation :https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-18046_MAVENCLAD_PIC_INS_AvisDef_CT18046.pdf

EXTRAITS  : Rappel sur l'avis de 2018


Place du médicament:

MAVENCLAD (cladribine) est une option thérapeutique chez les patients atteints de SEP-R très active. Son efficacité a été uniquement établie versus placebo, chez des patients atteints de SEP-RR majoritairement peu active, en termes de taux annualisé de poussée et de critères d’imagerie. Les données dans les SEP-RR très actives reposent sur des analyses post-hoc et aucune donnée dans les formes très actives de SEP-SP, incluses dans l’AMM, ne sont disponibles.En l’absence de données comparatives avec les traitements actuels de la SEP-R très active (natalizumab, fingolimod, alemtuzumab et ocrelizumab)et en raison d’une connaissance encore limitée sur sa sécurité d’utilisation, la Commission préconise de réserver l’utilisation de MAVENCLAD(cladribine) chez les patients en échec ou inéligibles à ces alternatives thérapeutique

[size=18][size=16]Posologie:[/size][/size]
La dose cumulée recommandée de MAVENCLAD est de 3,5 mg/kg de poids corporel sur 2 ans, [size=18]l’administration se faisant sous la forme d’un cycle de traitement de 1,75 mg/kg par an. Chaque cycle est composé de 2 semaines de traitement, une semaine au début du premier mois et une semaine au début du deuxième mois de la même année. Chaque semaine de traitement est composée de 4 ou 5 jours au cours desquels le patient reçoit 10 mg ou 20 mg (un ou deux comprimé[s]) en une prise quotidienne unique, selon son poids corporel.[/size]

Après la fin des 2 cycles de traitement, aucun traitement supplémentaire par cladribine ne sera nécessaire au cours des années 3 et 4. La réinstauration du traitement après l’année 4 n’a pas été étudiée.

Conditions requises pour l’instauration et la poursuite du traitement :

Le nombre de lymphocytes doit être :
-normal avant l’instauration du traitement par MAVENCLAD lors de de l’année 1 ;

-d’au moins 800 cellules/mm³ avant le second cycle de traitement de l’année 2.[...]

[size=18]Qualité de vie:[/size]
La qualité de vie des patients a été analysée dans l’étude CLARITY dans des analyses exploratoires à l’aide de 3 questionnaires: SF-36, EQ-5D et MSQOL-54. En raison du caractère exploratoire de ces données, aucun résultat ne peut être retenu sur ces critères de jugement. De plus, aucune donnée chez les patients atteints d’une SEP-R très active (AMM de MAVENCLAD) n’était disponible.

[size=18]Données de tolérance:[/size]
Les EI (effets indésirables) liés au traitement les plus fréquents (>1 pour 100 patients années) ont concerné les systèmes d’organe classe suivants: «Affections hématologiques et du système lymphatique» (11,17 dans les groupes cladribine versus 1,45 dans le groupe placebo); «Infections et infestations» (7,88 versus 7,83); «Affections du système nerveux» (5,09 versus 6,76); «Affections gastro-intestinales» (4,81 versus 5,44)et «Troubles généraux et anomalies au site d’administration» (5,04 versus 8,74).

Dans l’ensemble des études ayant évalué la cladribine par voie orale, 18 patients sont décédés: 5 patients ayant reçu un placebo et 13 patients ayant été traités par cladribine (toutes doses confondues).

Parmi les décès survenus chez les patients traités par cladribine, 4 ont été considérés comme liés au traitement. Les causes de ces décès ont été les suivantes:
-tuberculose,

-adénocarcinome rectal,

-adénocarcinome des voies biliaires avec métastase des ganglions lymphatiques,
-encéphalite herpétique

Événements indésirables d’intérêt particulier :

Affections malignes
Sur l’ensemble du programme de développement de MAVENCLAD(claldribine), plus de patients traités par cladribine que par placebo ont eu un diagnostic de tumeur maligne. Au total 37 tumeurs malignes ont été diagnostiquées chez 35 patients: 33 chez des patients traités par cladribine (exposition de 8650 patients-années) et 4 chez les patients du groupe placebo (exposition de 2361 patients années). Il s’agissait principalement de tumeurs solides. Ce risque de tumeurs malignes a été la cause du refus d’AMM dans les SEP-RR en 2011. Le CHMP a finalement accordé l’AMM dans une population restreinte (SEP-R très active), sur la base des données de suivi désormais disponibles et considérant que le nombre de tumeurs malignes observées dans le groupe placebo est inférieur à l’incidence des tumeurs malignes dans la population générale (données épidémiologiques).

Ce risque d’affections malignes est toutefois intégré au plan de gestion des risques (PGR) comme risque important potentiel et fait l’objet d’un suivi à long terme.


Infections

Le nombre d’infections a été globalement comparable entre les groupes de traitement, à l’exception des infections à herpès zoster (zona) plus fréquentes chez les patients traités par cladribine (0,83 versus 0,20 pour 100 patients années). En revanche, le nombre d’infections sévères (1,25 versus 1,08 pour 100 patients années) et d’infections graves (0,94 versus 0,64 pour 100 patients années) a été plus élevé chez les patients traités par cladribine. Le nombre d’infections opportunistes a été comparable entre les groupes, à l’exception du nombre de tuberculoses (3 événements chez les patients traités par cladribine dont un cas fatal).

Lymphopénies sévères (grades 3)
L’incidence des lymphopénies sévères a été plus élevée chez les patients traités par cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo. Ainsi, dans l’étude CLARITY, 25,6% des patients traités par cladribine 3,5 mg/kg et deux patients du groupe placebo ont eu une lymphopénie sévère.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Aucun cas de LEMP n’a été observé dans cette étude.

Grossesses
Au total, 38 patientes traitées par cladribine ont eu 44 grossesses. Aucun cas de malformations n’a été signalé parmi les grossesses menées à terme (41%). Cependant, la cladribine interférant avec la synthèse d’ADN,ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement

EXTRAITS  : REEVALUATION DE 2020

[size=18]Efficacité / qualité de vie[/size]
Dans le cadre de cette nouvelle demande d’inscription, le laboratoire n’a fourni aucune nouvelle donnée d’efficacité pertinente dans les SEP-R très actives. A noter l’étude observationnelle CLARINET, qui ne permet pas à la Commission d’évaluer l’apport de MAVENCLAD en vie réelle dans la mesure où ou la majorité des patients de cette étude ne correspondait pas à l’AMM de MAVENCLAD (cladribine) restreinte aux SEP-R très actives.

[size=13][size=18]Nouvelles données[/size]
[/size]
(...) [size=13][size=18]Ces nouvelles données n’ont pas identifié de nouveaux signaux de sécurité et apportent des informations sur la tolérance à plus long terme, avec un profil acceptable. Le profil de tolérance de la cladribine reste marqué par des risques importants de lymphopénie sévère (grades≥3), de zona et de tuberculose(un cas fatal rapporté dans les essais cliniques). Peu de données documentent la tolérance de la cladribine après un traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur (majorité des SEP-R très actives)[/size][/size]

[size=18]Discussion[/size]
Il persiste des incertitudes sur l’efficacité et la tolérance de MAVENCLAD (cladribine) principalement liées aux points suivants:
-L’efficacité de la cladribine reste uniquement établie versus placebo en termes de taux annualisés de poussées et de critères d’imagerie chez des patients ayant une SEP-RR majoritairement peu active, alors qu’une comparaison versus traitement actif était réalisable. L’absence de comparaison directe aux médicaments indiqués dans les formes très actives de SEP-RR, ne permet pas de quantifier l’apport thérapeutique supplémentaire de la cladribine chez ces patients;

-Dans la population retenue par l’AMM (SEP-R très active), les données d’efficacité sont peu robustes dans la mesure où les résultats sont issus d’analyses en sous-groupes post-hoc sur environ30% de l’effectif total de l’étude;

-Il n’existe toujours aucune donnée évaluant l’efficacité et la tolérance de la cladribine en monothérapie chez les patients atteints d’une SEP-SP avec poussées très active, alors que ces patients sont inclus dans l’AMM de MAVENCLAD(cladribine);

-Les données d’efficacité et de tolérance chez des patients prétraités par immunomodulateurset/ou immunosuppresseurssont très limitées (plus de 70% de patients de l’étude CLARITY étaient naïfs de traitement);

-Il n’existe aucune donnée documentant la qualité de vie des patients traités par MAVENCLAD (cladribine) pour une SEP-R très active et les données sur la progression du handicap sont basées sur des analyses exploratoires et post-hoc. Pour toutes ces raisons, il n’est pas attendu de MAVENCLAD (cladribine) un impact sur la morbi-mortalité et sur la qualité de vie des patients.

En conséquence, MAVENCLAD(cladribine) n’apporte pas de réponse au besoin médical partiellement couvert identifié. D’autres médicaments par voie orale étant disponibles dans les SEP-R très actives, MAVENCLAD (cladribine) n’est pas susceptible d’avoir un impact sur l’organisation soins.

Place de MAVENCLAD dans la stratégie thérapeutique:
MAVENCLAD (cladribine) est une option thérapeutique chez les patients atteints de SEP-R très active. Son efficacité a été uniquement établie versus placebo, chez des patients atteints de SEP-RR majoritairement peu active, en termes de taux annualisé de poussées et de critères d’imagerie. Les données dans les SEP-RR très actives reposent sur des analyses post-hoc et aucune donnée dans les formes très actives de SEP-SP, incluses dans l’AMM, ne sont disponibles. En l’absence de données comparatives avec les traitements actuels de la SEP-R très active (natalizumab, fingolimod, alemtuzumab et ocrelizumab) et en raison d’une connaissance encore limitée sur sa sécurité d’utilisation, la Commission préconise de réserver l’utilisation de MAVENCLAD chez les patients en échec ou inéligibles à ces alternatives thérapeutiques.

Intérêt de santé publique :
Compte tenu:

-de la gravité des formes très actives de SEP-R,

-de la taille de la population ciblée estimée à 4670 patients en France,
-du besoin médical partiellement couvert,

-de l’absence d’élément permettant d’étayer l’amélioration du parcours de soins et/ou de vie,
-de l’absence d’impact démontré sur l’organisation des soins,

-et de l’absence de réponse au besoin identifié (absence d’impact sur la morbi-mortalité et sur la qualité de vie),

MAVENCLAD n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par MAVENCLAD est faible dans l’indication de l’AMM.


La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et aux posologies de l’AMM.

-----------Fin des extraits--------------------

Il existe sur Facebook un groupe "Mavenclad", dans lequel il est possible il est possible de lire des témoignages de malades sous Mavenclad, faisant état de ses avantages et de ses inconvénients. Il s'agit d'un groupe anglophone.


Bon dimanche à toutes et tous. sunny


Lise

PS : mes efforts de mise en page se traduisent pas une invasion de "size" contre laquelle je ne peux rien. J'espère que l'essentiel reste lisible pour tout le monde !



Il y a toujours un jour qui s'appelle "demain".
Et "demain", l'espoir est permis.

    La date/heure actuelle est Dim 26 Sep 2021 - 19:15