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BTK Inhibiteur/ BIOGEN phase 1 / BIIB091

Birmancat
Birmancat

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BTK Inhibiteur/ BIOGEN phase 1 / BIIB091  Empty BTK Inhibiteur/ BIOGEN phase 1 / BIIB091

Message  Birmancat le Sam 10 Oct 2020 - 11:22

Bonjour, Very Happy

Ils sont actuellement 4 à étudier les inhibiteurs BTK (Bruton Tyrosine Kinase) dans la SEP :

Roche, Sanofi, EMD-Serono (Merck-KGgA), Biogen
(Voir Evobrutinib, Tolebrutinib, Fenebrutinib dans cette rubrique, traitements V.O.)

Biogen, phase 1

cf. Tiré du site de Biogen, pipeline:

"BIIB091 (inhibiteur de BTK)
Sclérose en plaques (SP)

La SEP pousse le système immunitaire du corps à attaquer la myéline, une gaine protectrice qui recouvre les fibres nerveuses. Les dommages causés à la myéline "court-circuitent" la communication entre le cerveau, la moelle épinière et d'autres zones du corps, ce qui entrave gravement des fonctions neurologiques telles que la mobilité, la vision et la pensée. Avec le temps, les nerfs eux-mêmes peuvent être endommagés de façon permanente.

Comment cette thérapie expérimentale pourrait aider :

BIIB091 inhibe sélectivement la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une tyrosine kinase non réceptrice qui régule le développement et la signalisation des cellules B et des cellules myéloïdes dont on pense qu'elles contribuent à la pathogenèse de la SEP. En outre, il a été démontré que la BTK joue un rôle clé dans l'activation d'une autre cellule du système immunitaire, les cellules myéloïdes, via un autre récepteur de cette cellule (Fcγ receptor signaling (FcγRs))."



https://www.biogen.com/en_us/pipeline.html



Voici un article du 10.10.2020, paru ici, qui explique cette nouvelle approche dans la SEP. 


Je mets la traduction, faite via www.deepl.com, parce que si les études en cours aboutissent prochainement, et obtiennent des résultats robustes, sans évènements indésirables sévères, on risque d'avoir une innovation dans la palette des traitements de la SEP :


(Extraits, seul le texte original de la source ci-dessous, fait foi)


https://multiple-sclerosis-research.org/2020/10/smoulderingms-the-btk-inhibitor-race-is-on/



"#SMOULDERING-MS : LA COURSE AUX INHIBITEURS DE BTK EST LANCÉE


5 Min lecture facile
Dans Lab Lessons
Par Prof G
10 octobre, 2020
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"...
La question que tout le monde se pose est de savoir comment l'inhibiteur BTK (Bruton Tyrosine Kinase) va inhiber la participation à la course contre la SEP ; s'agira-t-il d'un suicide de masse avec des échecs en tant que classe ou d'une nouvelle génération de traitements innovants contre la SEP ?

Notre intérêt pour les inhibiteurs de la BTK a commencé il y a environ 5 ans, lorsque le Mouse Doctor et moi-même avons presque réussi à convaincre Abbvie de financer une étude menée par un chercheur sur l'Ibrutinib dans la SEP. Cependant, ce n'était pas pour autant que le partenaire d'Abbvie, Janssen, bloquait la subvention. Janssen craignait qu'il soit trop risqué de tester l'Ibrutinib dans la SEP en raison des effets non ciblés de l'Ibrutinib et de son potentiel d'effets indésirables graves. Je pense qu'ils avaient raison car l'Ibrutinib est un médicament sale et pas très sélectif BTKi car il inhibe également plusieurs autres kinases.

Notre hypothèse était simple ; nous voulions qu'un pénétrant du SNC cible les lymphocytes B et les plasmocytes dans le SNC des pwMS. Nous avons été encouragés par l'observation que plusieurs personnes atteintes de lymphomes à cellules B du SNC réagissaient de façon spectaculaire à l'Ibrutinib. Bien que cela n'ait jamais été le cas, nous avons poursuivi notre recherche d'un agent pénétrant du SNC contre les cellules B et les cellules plasmatiques et nous avons finalement réussi à convaincre Takeda de financer un essai de leur inhibiteur de protéasome de deuxième génération pénétrant du SNC, l'Ixazomib, dans la SEP. Cette étude devait commencer plus tôt cette année et a malheureusement été retardée par COVID-19 (nous recrutons actuellement et devrions commencer très bientôt).

Malgré notre échec à faire entrer l'Ibrutinib, un inhibiteur de BTK de première génération, dans la SEP, MS Pharma a relevé le défi et il y a maintenant quatre sociétés qui ont des programmes BTKi dans la SEP (Merck KGaA, Sanofi-Genzyme, Roche et Biogen).

Les BTKi fonctionneront dans la SEP car ils inhibent l'activation des cellules B. Des données de phase 2 pour deux de ces agents le confirment (Merck et Sanofi-Genzyme). Cependant, la plupart des gens ne savent pas que le BTKi inhibe également l'activation des macrophages et des microgliales par la voie de signalisation du récepteur Fc (FcR). C'est pourquoi les inhibiteurs de BTK pénétrant dans le SNC, qui s'appliquent à au moins trois des quatre BTKi susmentionnés, cibleront également la réponse microgliale dite "chaude" ou activée et vérifieront les hypothèses quant à savoir si cette réponse est favorable ou non dans la SEP.

Le problème consistera à disséquer la réponse des cellules B de la réponse microgliale en termes d'efficacité. Il est clair que cela sera important compte tenu de certaines des questions que j'ai soulevées hier concernant la réponse "microgliale chaude" potentiellement bénéfique dans la pathogenèse de la SEP. J'envisage que le BTKi soit très efficace pour stopper les rechutes et l'activité de l'IRM focale ; la grande question sera de savoir quel sera l'impact du BTKi sur la composante couveuse de la SEP. Les BTKi pourraient n'avoir aucun effet sur cette composante de la SEP, l'améliorer ou même l'aggraver.


Je note que de nombreuses études de la phase 3 testeront le BTKi contre le tériflunomide. Il est clair que les BTKi sont susceptibles de battre Teri en termes d'impact sur les rechutes et l'activité IRM focale, mais Pharma (ou les lemmings) pourrait prendre le risque de battre Teri en termes d'impact sur l'organe terminal ou le composant couvant de la SEP. N'oubliez pas que l'ofatumumab et le tériflunomide ont eu le même effet sur la perte de volume du cerveau lorsqu'ils ont été comparés tête à tête dans les études ASCLEPIOS I et ASCLEPIOS II, bien que l'ofatumumumab soit clairement supérieur au tériflunomide pour supprimer les rechutes et l'activité IRM focale.

Il est clair pour moi que le BTK est une cible de traitement très importante dans la SEP et les essais de phase 3 fourniront des preuves supplémentaires au-delà des cellules B sur la question de savoir si nous devons ou non cibler l'activation des macrophages et des microgliales via leurs récepteurs Fc. L'échec ou non de cette classe de traitements, c'est-à-dire la chute de la falaise, attend les résultats des essais de phase 3.

Pour une fois, je vais être optimiste et donner à cette nouvelle classe de traitements 65 % de chances de succès, principalement en raison de leurs effets anti-B, et seulement 30 % de chances d'échec, en raison de leur inhibition microgliale et d'effets non encore identifiés. Ce qui est important, c'est que nous testons une hypothèse sur le composant couvant (* cf. Discussion générale, "Smouldering MS", "PIRA") de la SEP, que je considère comme la vraie SEP et c'est pourquoi je suis si enthousiaste de faire partie de l'histoire.

CdI : Je siège à deux comités de pilotage de la phase 3 de l'essai BTKi."



Bon weekend et courage à tous  cat



"La vie, c'est maintenant, pas demain"

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